Troubles de la fonction cardiaque chez la Souris en l’absence de synthèse périphérique de sérotonine

Abnormal cardiac activity in mice in the absence of peripheral serotonin synthesis

Laboratoire de Génétique Moléculaire de la Neurotransmission et des Processus Neurodégénératifs, CNRS UMR7091, Bâtiment CERVI, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris. France. E-mail: vodjdani@infobiogen.fr

Résumé

La sérotonine (5-HT) module de nombreuses fonctions biologiques. Son implication dans le cerveau en tant que neurotransmetteur et dans le contrôle de traits comportementaux a été abondamment décrite. A la périphérie, son rôle modulateur dans des processus physiologiques comme la fonction cardiovasculaire reste à élucider. L’enzyme limitante de la biosynthèse de la 5-HT, la tryptophane hydroxylase (TPH), est codée par deux gènes : le gène TPH1 bien caractérisé depuis de nombreuses années, et le gène TPH2 que nous avons identifié récemment. Sur la base d’une étude dans laquelle une souris mutante a été créée par inactivation du gène TPH1 en remplaçant ce dernier par le gène codant la β-galactosidase, nous avons établi les sites d’expression des deux gènes. La TPH2 neuronale est exprimée dans les neurones des noyaux du raphé et du plexus myentérique, alors que l’expression de la TPH1 non-neuronale, telle qu’elle a été révélée par la β-galactosidase, se retrouve exclusivement dans la glande pinéale et les cellules entérochromaffines. A l’examen anatomique, les souris TPH1-/- avaient des cœurs de plus grande taille comparativement aux souris sauvages. D’un point de vue histologique, aucune perturbation de la structure primaire du muscle cardiaque n’a pu être observée. Les analyses hémodynamiques ont montré une activité cardiaque anormale qui conduit, en fin de compte, à une insuffisance cardiaque des animaux mutants. Ce travail relie pour la première fois la perte de l’expression du gène TPH1, et donc de la 5- HT circulante, avec un défaut de fonctionnement cardiaque. La souris mutante TPH1-/- se présente comme un précieux modèle pour les études de dysfonctionnements cardiovasculaires tels qu’ils sont retrouvés dans les cas d’insuffisances cardiaques chez l’homme.

Abstract

Serotonin (5-HT) controls a wide range of biological functions. In the brain, its implication as a neurotransmitter and in the control of behavioral traits has been largely documented. At the periphery, its modulatory role in physiological processes, such as the cardiovascular function, is still poorly understood. The rate limiting enzyme of 5-HT synthesis, tryptophan hydroxylase (TPH), is encoded by two genes: the well characterized TPH1 gene and a recently identified TPH2 gene. Based on the study of a mutant mouse in which the TPH1 gene has been inactivated by replacement of the β-galactosidase gene, we established that the neuronal TPH2 is expressed in neurons of the raphe nuclei and of the myenteric plexus, whereas the non-neuronal TPH1, as detected by (β-galactosidase expression, is expressed in the pineal gland and the enterochromaffin cells. Anatomic examination of the mutant mice revealed larger heart sizes as compared to wild-type. Histologic investigations indicated that the primary structure of the heart muscle is not affected. Hemodynamic analyses in mutant animals demonstrated abnormal cardiac activity which ultimately leads to heart failure. This is the first report linking loss of TPH1 gene expression, and thus of peripheral 5-HT, to a cardiac dysfunction phenotype. The TPH1-/- mutant may be a valuable model for investigating cardiovascular dysfunction such as those observed in human heart failure.