Des modèles génétiques pour comprendre le rôle de la sérotonine au cours du développement

Genetic models to understand how serotonin acts during development

INSERM Unité 106, Bâtiment Pédiatrie, Hôpital de la Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris Cedex 13. Email : gaspar@infobiogen.fr

Résumé

Les approches de génétique moléculaire chez la souris ont permis des avancées majeures dans la compréhension du développement des neurones sérotoninergiques et de la signalisation sérotoninergique pendant le développement. Le phénotype sérotoninergique est défini par une séquence de facteurs de transcription dont le facteur Pet 1, sélectivement exprimé dans le raphé, et qui dirige la transcription de gènes de synthèse (TPH) et de recapture de la 5- HT (SERT). La recapture de la 5-HT peut exister indépendamment de la synthèse au cours du développement. Le transporteur de la sérotonine et le transporteur vésiculaire des amines sont exprimés au niveau de neurones thalamiques, corticaux et rétiniens. Ils permettraient d’ajuster l’homéostasie de la 5-HT au niveau des récepteurs présynaptiques de type 5-HT_1B exprimés transitoirement pendant le développement de ces voies. Les souris présentant un excès ou un déficit de 5-HT pendant le développement (MAOA-KO, ou VMAT2-KO) ont surtout des anomalies tardives de la mise en place des connexions neuronales : des anomalies de l’arborisation terminale des axones, de la dendritogénèse et des modifications de la mort cellulaire au cours du développement.

Les anomalies liées à des défauts de l’homéostasie sérotoninergique concernent donc essentiellement des étapes tardives de la mise en place des connexions cérébrales. Elles ont pour l’instant été essentiellement caractérisées au niveau des cartes sensorielles somatosensorielles et visuelles mais existent aussi vraisemblablement dans de nombreuses régions du système nerveux central, pouvant être à l’origine d’anomalies comportementales chez l’adulte.

Abstract

Molecular genetics in mice have allowed significant progresses to be made in our understanding of the development of serotoninergic neurones and of their developmental role. The serotoninergic phenotype is determined by a sequence of transcription factors. Pet-1 is selectively expressed in the raphe and controls directly the transcription of the genes, encoding the biosynthetic enzyme of 5-HT, tryptophan hydroxylase (TPH), and the serotonin plasma membrane transporter (SERT). Expression of SERT can however occur independently of TPH during development and allows subpopulations of glutamatergic neurons to take up and to store 5-HT into synaptic vesicles via the vesicular monoamine transporter (VMAT). This could allow a tight homeostasis of 5-HT receptor activation on thalamic and retinal afferents.

Mice with an excess or a severe reduction of 5-HT during development, such as the MAOA and the VMAT2 KO mice, show abnormalities that concern late stages of development: alterations in axon branching, dendritic remodeling and developmental cell death. Each of these effects could be mediated by a different 5-HT receptor. Abnormalities have been best characterized in the somatosensory and visual system but are likely to occur throughout the central nervous system.