Un paradoxe et trois énigmes à propos du rôle de BRCA1 dans les cancers du sein et de l’ovaire

A paradox and three egnimas about the role of BRCA1 in breast and ovarian cancers

Laboratoire de Génétique Oncologique UMR #8125, Institut Gustave Roussy, Villejuif. Tél. : 33 (0)1 42 11 42 94. E-mail : feunteun@igr.fr

Résumé

Plus de 50 % des formes héréditaires sont assolées à une mutation germinale des gènes BRCA1 ou BRCA2 (BReast CAncer 1/2). La protéine BRCA1 est exprimée de manière ubiquitaire et joue probablement un rôle dans plusieurs processus fondamentaux, parmi lesquels le maintien de l’intégrité du génome. Paradoxalement donc, BRCA1 apparaît à la fois comme un gène essentiel à la prolifération des cellules embryonnaires et comme un gène suppresseur de tumeur. Le rôle de BRCA1 dans la réparation de l’ADN et le maintien de l’intégrité du génome est généralement reconnu. Toutefois la nature de ce rôle reste énigmatique. Se pourrait-il que BRCA1 soit un senseur des structures « anormales » de l’ADN, qui sont l’objet de remodelage chromatinien, y compris lors de l’hétérochromatinisation ? Ce modèle a reçu un début de validation à l’occasion d’une publication récente selon laquelle BRCA1 contribue au maintien de l’inactivation du chromosome X, le paradigme de l’hétérochromatinisation facultative.

Pourquoi les cellules épithéliales des glandes mammaires et de l’ovaire sont-elles les cibles privilégiées de la tumorigenèse chez les femmes porteuses de mutations germinales de BRCA1 ?

Hériter de BRCA1 confère aux femmes un statut de susceptibilité au cancer du sein et/ou de l’ovaire. La perte de l’allèle sauvage hérité du parent sain (LOH), couramment observée dans les tumeurs mammaires et ovariennes primaires chez ces femmes susceptibles, représente l’évènement initiateur de la tumorigenèse. Ce modèle classique « à deux coups », qui suppose que les cellules hétérozygotes sont « normales » jusqu’à la survenue stochastique de la LOH, reste énigmatique

Abstract

More than 50 % of the hereditary forms are associated with germ line mutation in either BRCA1 or BRCA2 genes (BReast CAncer 1/2). The BRCA1 protein is expressed ubiquitously and is likely to play a role in several fundamental processes, including the maintenance of genomic integrity.

Paradoxically, BRCA1 appears as a gene essential for proliferation of embryonic cells that simultaneously carries tumor suppressor activity.

The nature of the role of BRCA1 in DNA repair and maintenance of genome integrity remains enigmatic. BRCA1 may indeed be a sensor of “abnormal” DNA structures that undergo heterochromatinisation. This model finds some support in the recent report that BRCA1 participates in the maintenance of X-chromosome inactivation, a paradigm for facultative heterochromatinisation.

Why are epithelial cells from mammary glands and ovaries the privileged targets for tumorigenesis in women carrying germline mutations in BRCA1?

The inheritance of a single defective copy of BRCA1 by women confers a status of susceptibility for developing breast and/or ovarian cancer. The loss of the wild-type allele inherited from the unaffected parent (LOH), commonly observed in the primary breast and ovarian tumors in these susceptible women, represents the event that initiates the tumorigenesis process. This classical two hit model, which assumes that heterozygote cells are “normal” until the LOH occurs stochastically, remains enigmatic.