Pathologies humaines associées à des dysfonctionnements de la voie de signalisation NF-κB

Human pathologies associated with NF-κB defects

¹ Unité de Biologie Moléculaire de l'Expression Génique, URA 2582 CNRS, Institut Pasteur, 25, rue du Dr Roux, 75724 Paris Cedex 15, France
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Résumé

Un élément central de la voie NF-κB est représenté par le complexe de kinases IKK, responsable de la dégradation des inhibiteurs IκB qui retiennent les dimères NF-κB dans le cytoplasme. Ce rôle central a pour conséquence le nombre important de pathologies liées à des mutations dans des composants de ce complexe. Trois composants sont actuellement connus : deux protéine kinases, IKKα and IKKβ, et une sous-unité régulatrice (NEMO/IKKγ). Nous décrivons ici quatre pathologies liées à des dysfonctionnements de cette voie. Deux sont liées à des mutations de NEMO correspondant à une perte de fonction totale ou partielle (avec des phénotypes très différents), et une troisième est liée à une mutation dans le gène codant l’inhibiteur IκBα, le rendant non dégradable. Finalement la quatrième pathologie (cylindromatose) était déjà connue comme étant liée à des mutations dans un gène suppresseur de tumeur, mais dont la fonction était inconnue. Nous avons montré que la protéine codée par ce gène, CYLD, est en fait une désubiquitinase. Ce résultat renforce l’hypothèse émise récemment selon laquelle des événements d'ubiquitination non liée à la dégradation par le protéasome, sont impliqués dans l’activation de NF-κB.

Abstract

NF-κB is the generic name of a family of transcription factors which play a critical role in the immune, inflammatory and anti-apoptotic responses. Homo- or heterodimers between the five members of the family are retained in the cytoplasm by inhibitory molecules of the IκB family, which mask their nuclear localization signal. Three of these inhibitory molecules have been described: IκBα, IκBβ and IκBε. Following cellular stimulation, IκB proteins become phosphorylated by the IκB kinase (IKK) complex, ubiquitinated and finally degraded by the proteasome. NF-κB is then released and translocated to the nucleus, where it activates its target genes by binding to specific sites in their regulatory regions. The IKK complex is constituted of at least three subunits: two kinases, IKKα and IKKβ, and one regulatory subunit (NEMO/IKKγ), and it constitutes an integrator of most if not all signals which activate NF-κB. Although the mechanisms leading to the degradation of the IκB proteins are relatively well understood, the precise molecular mechanisms which result in the activation of the high-molecular-weight kinase complex remain to be elucidated.

The central role of the IKK complex is consistent with its involvement in a series of human pathologies. We describe here four pathologies: two are due to mutations in the gene encoding the NEMO molecule, a third one in the gene encoding the IκBα inhibitor, while the fourth one is due to mutations in a gene which had been described as a tumor suppressor. This gene encodes a protein which interacts with NEMO and exhibits deubiquitinase activity, therefore strengthening the recent hypothesis of the role of non-degradation-linked ubiquitination in NF-κB activation.