La catastrophe mitotique : un cas particulier d’apoptose

Mitotic catastrophe: a special case of apoptosis

¹ CNRS-UMR 8125, Institut Gustave Roussy, Pavillon de Recherche 1, 39, rue Camille-Desmoulins, F-94805 Villejuif, France
² castedo@igr.fr

Résumé

La catastrophe mitotique est une forme de mort cellulaire peu connue, associée à une activation inappropriée du complexe Cdk1/cycline B. Nous proposons qu’un défaut dans la progression du cycle cellulaire ou une altération de l’ADN couplé à un dysfonctionnement des systèmes de contrôle du cycle cellulaire peut induire la catastrophe mitotique. On distingue deux types de catastrophe mitotique : 1) la catastrophe mitotique peut tuer les cellules pendant (ou peu après) la métaphase selon un mécanisme indépendant de p53, comme cela a été décrit dans les hétérocaryons issus d’une fusion cellulaire et après inactivation de Chk2 ; 2) la catastrophe mitotique peut survenir après une mitose avortée suivant un processus dépendant (partiellement) de p53. Dans ces conditions, les cellules meurent après activation des caspases et perméabilisation des membranes mitochondriales qui sont des évènements représentatifs de l'apoptose. L’inhibition des caspases et/ou des altérations mitochondriales supprime la catastrophe mitotique démontrant que cette forme de mort est un cas particulier d’apoptose. L’inhibition de la catastrophe mitotique peut conduire à une division cellulaire asymétrique et à la génération de cellules aneuploïdes.

Abstract

Mitotic catastrophe is a poorly defined type of cell death linked to the abnormal activation of cyclin B/Cdk1. Here we propose that a conflict in cell cycle progression or DNA damage can lead to mitotic catastrophe, provided that cell cycle checkpoints are inhibited, in particular the DNA structure checkpoints and the spindle assembly checkpoint. Two sub-types of mitotic catastrophe can be distinguished. First, mitotic catastrophe can kill the cell during or close to the metaphase, in a p53-independent fashion, as this occurs in Chk2-inhibited heterokarya generated by fusion. Second, mitotic catastrophe can occur after failed mitosis, during the activation of the polyploidy checkpoint, in a partially p53-dependent fashion. In these conditions, cells die as a result of caspase activation and mitochondrial membrane per- meabilization that constitute hallmarks of apoptosis. Prevention of caspase activation and/or mitochondrial damage avoids mitotic catastrophe, indicating that this form of cell death indeed constitutes a special case of apoptosis. Importantly, the suppression of mitotic catastrophe can favor asymmetric division and the generation of aneuploid cells. This delineates a molecular pathway through which failure to arrest the cell cycle and inhibition of apoptosis can favor the occurrence of cytogenetic abnormalities which are likely to participate in oncogenesis.