Régulation de la protéolyse : l’action des protéasomes

Proteasome and proteolysis

¹ Laboratoire d'Enzymologie Moléculaire et Fonctionnelle, Département de Biologie, Institut Jacques Monod, UMR 7592, CNRS-Universités Paris 6 & 7, Tour 43, 2, place Jussieu, 75251 Paris Cedex 05, France.
² Courriel : reboud@ccr.jussieu.fr.

Résumé

Le protéasome est un complexe multicatalytique, trouvé de manière ubiquitaire dans le noyau et le cytoplasme de toutes les cellules eucaryotes. Responsable de la plus grande partie de la protéolyse non lysosomale, il joue un rôle majeur dans le maintien de l’homéostasie des protéines. Il dégrade notamment les protéines oxydées. Outre son rôle de ménage, il intervient dans des processus cellulaires majeurs tels que le cycle cellulaire, l’apoptose et la régulation des gènes. Il présente des propriétés uniques au niveau de son architecture modulaire, de l'organisation de ses sites actifs et de son fonctionnement. Les sites actifs sont confinés à l’intérieur de la chambre catalytique, ce qui impose un contrôle à l’accès des substrats et favorise leur dégradation itérative. Le développement d’inhibiteurs synthétiques du protéasome, très utiles pour élucider ses différents rôles biologiques, a abouti à la mise sur le marché du Velcade® (bortezomid), ce qui valide cette enzyme en tant que cible dans la lutte anticancéreuse.

Abstract

The maintenance of cellular homeostasis and the ability of cells to respond to their environment depend on the degradation of bulk proteins and orderly degradation of key regulatory proteins and their inhibitors. The 26S proteasome plays an essential role in these degradations. It is involved in the activation and inactivation of many cellular processes such as cell cycle progression, apoptosis and regulation of gene expression. It presents unique structural and functional properties. It degrades proteins by an unusual mechanism. Several series of proteasome inhibitors have been developed, useful to elucidate the biological roles of this multicatalytic enzyme. Velcade® (bortezomid) was the first proteasome inhibitor to undergo, in may 2003, clinical trials in cancer patients.