Effet de la concentration du glucose circulant sur la fonction vasculaire au cours du vieillissement. Action sur les flux calciques et la vasomotricité induite par les peptides d’élastine

Effect of glucose concentration on vascular function in aging. Action on calcium fluxes and vasomotricity induced by elastin peptides

¹ Laboratoire Développement et Vieillissement de l ’Endothélium, Université Joseph Fourier-EMI INSERM 0219-CEA, 17, rue des Martyrs, 38054 Grenoble Cedex 9, France.
² E-mail : Gilles.Faury@ujf-grenoble.fr

Résumé

La glycémie est un paramètre physiologique qui est finement régulé afin d’assurer un apport énergétique optimal aux cellules de l’organisme malgré la variation des besoins tissulaires en glucose. L’altération physiopathologique du système de régulation de la glycémie conduit à des dysfonctionnements de nombreux types cellulaires. Par exemple, le diabète augmente de façon considérable la morbidité et la mortalité liées à des accidents cardiovasculaires et constitue aujourd’hui un problème de santé publique majeur. De nombreux travaux in vivo et in vitro ont étudié l’impact du taux de glucose extracellulaire sur les cellules musculaires lisses et endothéliales vasculaires. L’expression ainsi que l’activité de protéines impliquées dans des processus variés comme la vasodilatation (eNOS), l’adhérence cellulaire endothéliale (ICAM-1, VCAM-1), le transport de glucose (GLUT-1) ou encore la production de radicaux libres sont régulés par la glycémie. Les récepteurs nucléaires de la famille des PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) impliqués dans le contrôle du métabolisme lipidique et glucidique semblent par ailleurs exercer une action vasculaire directe dans la régulation, par le taux de glucose extracellulaire, de fonctions cellulaires, renforçant leur position de cible pharmacologique d’intérêt dans la préservation voire l’amélioration de la fonction vasculaire. La glycémie intervient également dans la régulation de processus généraux comme la prolifération et la mort cellulaire. Concernant la fonction contractile des vaisseaux, l’hypoglycémie et l’hyperglycémie modulent la réactivité vasculaire en agissant au niveau de la production de substances vasomotrices et de la réponse cellulaire à ces molécules en modifiant notamment l’activité de canaux ioniques (K⁺ et Ca²⁺) ou en interférant avec certaines voies de signalisation (NO). Par exemple, l’effet vasorelaxant des peptides d'élastine est modulée en fonction de l’âge par l’action régulatrice qu’exerce la glycémie sur l’activité des canaux calciques endothéliaux. Les variations anormales chroniques du taux de glucose circulant semblent donc être directement responsables de l’altération de la fonction endothéliale et musculaire lisse dans la pathogenèse cardiovasculaire des patients souffrant de dérégulations de la glycémie.

Abstract

Glycemia is a physiological parameter tightly regulated for an optimal energetic supply to the organism, in spite of variable tissular glucose needs. Physiopa- thological alteration of glycemic regulation leads to dysfunctions of many cell types. For example, diabetes considerably increases morbidity and mortality linked to cardiovascular pathologies and constitute nowadays a serious public health problem. Many in vivo and in vitro studies have investigated the impact of extracellular glucose concentration on smooth muscle and endothelial cells. Glycemia regulates expression and activity of proteins implicated in various processes, such as vasodilation (eNOS), cellular adherence (ICAM-1, VCAM-1), glucose transport (GLUT-1) or free radical generation. Nuclear receptors of the PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) family which are implicated in glucose and lipid metabolism control, seem to have direct vascular actions, in the regulation of cellular functions by extracellular glucose, reinforcing their status of pharmacological targets for preservation and improvement of vascular function. More general processes, such as cellular proliferation and cell death, are also influenced by glucose concentration. Concerning the contractile function, hypoglycemia and hyperglycemia modulate vascular reactivity while acting on the vasoactive substances level and the cellular response to these molecules. In particular they act on variation of ionic channels (K⁺, Ca²⁺) activity or by interfering with some signaling pathways (NO). For example, the age-dependant vasodilation and endothelial calcium influx induced by elastin peptide are modulated by extracellular glucose levels. In conclusion, abnormal chronic variations of circulating glucose levels seem to be directly responsible for endothelial and smooth muscle cell dysfunction in the pathogenesis of cardiovascular abnormalities of patients presenting glycemia dysregulations.