Rôle de l'élastine et des microfibrilles de la paroi artérielle au cours du développement et du vieillissement : complémentarité ou opposition ?

Elastin and microfibrils in vascular development and ageing: complementary or opposite roles?

¹ Laboratoire Hypoxie : Physiopathologie Cardiovasculaire et Respiratoire (HP2), INSERM U 1042, Université Joseph Fourier, Bâtiment Jean Roget, Facultés de Médecine et de Pharmacie, Domaine de La Merci, 38706 La Tronche, France
² Centre de Recherche Cardiovasculaire, Hôpital Européen Georges Pompidou, Université Paris Descartes, INSERM U970, 56 rue Leblanc, 75015 Paris, France
³ Institut Albert Bonniot, Université Joseph Fourier-INSERM U823, Rond-point de la Chantourne, 38706 La Tronche, France

Auteur correspondant : Gilles Faury, Gilles.Faury@ujf-grenoble.fr

Reçu : 24 Janvier 2012

Résumé

Les grosses artères permettent au système vasculaire d'être plus qu'une simple voie de circulation du sang dans l'organisme. Les fibres élastiques présentes dans la paroi de ces vaisseaux rendent ceux-ci élastiques et permettent le lissage de la pression et du flux sanguins très discontinus délivrés par le cœur. Cette fonction est impérative pour permettre une hémodynamique correcte. Les fibres élastiques sont constituées d'élastine et de microfibrilles riches en fibrillines qui procurent aux artères leurs propriétés élastiques et qui sont aussi des signaux pouvant se fixer à des récepteurs membranaires relativement spécifiques. Cette double fonction mécanique et de signalisation met les fibres élastiques à la croisée des processus de développement et de vieillissement prenant place dans les vaisseaux sanguins. Une altération de la fonction des gènes de l'élastine ou des fibrillines conduit à des pathologies génétiques lourdes affectant le système cardiovasculaire, comme la sténose aortique supravalvulaire, ou le syndrome de Williams-Beuren, dans lesquels le déficit de production d'élastine induit des sténoses aortiques, ou le syndrome de Marfan, au cours duquel le déficit de production de fibrilline-1 provoque au contraire l'apparition d'anévrismes aortiques. Des modèles de souris génétiquement modifiées de ces maladies ont permis de mieux comprendre la pathogenèse de ces syndromes. En particulier, il a été montré que les rôles fonctionnels et morphogénétiques de l'élastine et de la fibrilline-1 peuvent s'additionner et donc être complémentaires par certains aspects, alors qu'ils peuvent s'opposer dans d'autres situations. Aussi, il est maintenant avéré que des modifications précoces de la disponibilité en élastine ou fibrilline-1 peuvent altérer la fonction de signalisation normale de ces protéines et conduire à long terme à des modifications de la physiologie vasculaire et des processus de vieillissement.

Abstract

Large arteries allow the vascular system to be more than a simple route in which the blood circulates within the organism. The elastic fibers present in the wall endow these vessels with elasticity and are responsible for the smoothing of the blood pressure and flow, which are delivered discontinuously by the heart. This function is very important to ensure appropriate hemodynamics. Elastic fibers are composed of elastin (90%) and fibrillin-rich microfibrils (10%) which provide the vessels with elasticity and are also signals able to bind to relatively specific cell membrane receptors. Stimulation of the high affinity elastin receptor by elastin peptides or tropoelastin – the elastin precursor – triggers an increase in intracellular free calcium in vascular cells, especially endothelial cells, associated with attachment, migration or proliferation. Similar effects of the stimulation of endothelial cells by microfibrils or fibrillin-1 fragments, which bind to integrins, have been demonstrated. This dual function – mechanical and in signaling – makes the elastic fibers an important actor of the development and ageing processes taking place in blood vessels. An alteration of the elastin (Eln) or fibrillin (Fbn) gene products leads to severe genetic pathologies of the cardiovascular system, such as supravalvular aortic stenosis, or Williams Beuren syndrome – in which elastin deficiency induces aortic stenoses – or Marfan syndrome, in which on the contrary fibrillin-1 deficiency promotes the appearance of aortic aneurysms. Genetically-engineered mouse models of these pathologies (such as Eln^+/– mice and Fbn-1^+/mgΔ mice, Eln^+/–Fbn-1^+/– mice) have permitted a better understanding of the pathogenesis of these syndromes. In particular, it has been shown that elastin and fibrillin-1 roles can be complementary in some aspects, while they can be opposed in some other situations. For instance, the double heterozygosity in elastin and fibrillin-1 leads to increased arterial wall stress – compared to the level induced by one of these two deficiencies alone – while the decrease in diameter induced by Eln deficiency is partly compensated by an additional deficiency in Fbn-1. Also, it is now clear that early modifications of elastin or fibrillin-1 availability can alter the normal signaling action of these proteins and lead to long term modifications of the vascular physiology and ageing processes.