Agonistes et antagonistes des récepteurs mélatoninergiques : perspectives thérapeutiques

Melatoninergic receptor agonists and antagonists: therapeutic perspectives

Servier Monde, 22, rue Garnier, 92578 Neuilly-sur-Seine Cedex.

Auteur de correspondance : beatrice.guardiola@fr.netgrs.com

Reçu : 16 Janvier 2007

Résumé

La mélatonine, neurohormone chronobiotique sécrétée par la glande pinéale pendant la nuit, régule les rythmes biologiques circadiens et saisonniers. Physiologiquement, la mélatonine module l'alternance veille/sommeil, le cycle de la température corporelle et de la sécrétion du cortisol ainsi que de nombreuses fonctions immunitaires, endocriniennes et métaboliques. Une dysrégulation de la sécrétion endogène de la mélatonine est observée au cours des états dépressifs, en parallèle à une altération du sommeil et du cycle nycthéméral de la température et de la sécrétion de cortisol, ces troubles étant corrigés par les médicaments antidépresseurs et par l'administration exogène de mélatonine. Une dysrégulation de la sécrétion de la mélatonine est également observée chez les sujets obèses. L'implication de la mélatonine dans ces états pathologiques a motivé la recherche d'analogues exprimant de manière élective ses propriétés antidépressives et de régulation du poids. L'agoniste S 20098, ou agomélatine, a fait la preuve d'une activité antidépressive et anxiolytique puissante dans les études précliniques, et qui a été confirmée dans les études cliniques portant sur des patients atteints de dépression sévère. L'antagoniste S 20928 a limité la prise de poids saisonnière dans un modèle de rongeur hibernant. En conclusion, les agonistes et les antagonistes mélatoninergiques apparaissent comme une voie intéressante pour la recherche de médicaments innovants pour le traitement de la dépression et de l'obésité, problèmes majeurs de santé publique.

Abstract

The chronobiotic neurohormone melatonin, synthetized in the pineal gland during darkness periods governs the circadian and seasonal biological rhythms. Physiologically, melatonin regulates the sleep/activity alternance, together with the circadian cycle of body temperature and cortisol secretion, and influences various immune, endocrine and metabolic functions. Dysfunction of the endogenous melatonin secretion is associated with mood and behavioral disorders including body weight. Patients with severe depression exhibit desynchronized and reduced melatonin secretion, in parallel with marked sleep disturbances whereas exogenous melatonin administration and antidepressive drugs restore melatonin secretion. A dysregulated melatonin secretion is also observed in obese subjects. Implication of melatonin in these disorders stimulated the search for melatonin analogues with enhanced antidepressive and body weight control effects. The melatoninergic agonist S 20098, or agomelatin, disclosed a potent antidepressive and anxiolytic activity in preclinical studies, which was confirmed in clinical trials in patients with major depression. The antagonist S 20928 was shown to limit seasonal weight gain in an hibernating rodent model. Thus, development of melatoninergic agonists and antagonists appear as an innovative approach in the treatment of depression and obesity, two major public health problems.