L'embryon d'oursin, le point de surveillance de l'ADN endommagé de la division cellulaire et les mécanismes à l'origine de la cancérisation

Sea urchin embryo, DNA-damaged cell cycle checkpoint and the mechanisms initiating cancer development

Centre National de la Recherche Scientifique, UMR 7150 Mer & Santé ; Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, UMR 7150 ; Équipe Cycle Cellulaire et Développement, Station Biologique, Roscoff, F-29682 France

Auteur de correspondance : belle@sb-roscoff.fr

Reçu : 22 Juin 2007

Résumé

La division cellulaire est essentielle pour l'hérédité, le maintien et l'évolution du monde vivant. Lors d'une lésion de l'ADN au cours de la division cellulaire, les "points de surveillance (= checkpoints) de l'ADN endommagé" exécutent les fonctions d'arrêt du cycle, de la réparation de l'ADN et de l'orientation vers la mort cellulaire par apoptose lorsqu'une réparation est impossible. À propos de l'origine des cancers, deux concepts majeurs se renforcent de jour en jour : les cancers s'initient par un dysfonctionnement des points de surveillance de l'ADN endommagé et les cancers naissent de la transformation de cellules souches "normales" en cellules souches "cancéreuses". Ce dernier concept modifie la définition même des cancers puisqu'il est démontré qu'une cellule souche "cancéreuse" suffit pour générer la tumeur, bien avant les signes cliniques de la maladie. Le développement précoce de l'oursin représente un excellent modèle expérimental pour appréhender l'analyse du fonctionnement des points de surveillance du cycle de division, car il présente l'ensemble des éléments de régulation, comme le montrent l'analyse du génome complet et l'existence d'un point de surveillance de l'ADN endommagé tout à fait opérationnel. Le modèle biologique du développement précoce de l'oursin, dont l'oeuf constitue une cellule souche par excellence, permet d'aborder l'étude de l'origine de la cancérisation. Dans le domaine de la toxicologie et de l'implication de nouvelles molécules en matière de santé, le modèle peut être utilisé pour prédire le risque de cancer dû à des molécules ou des combinaisons de molécules, bien avant le moindre signe clinique de la maladie. C'est ainsi que le risque cancérigène d'un herbicide d'usage intensif dans le monde, le Roundup (Marque déposée par Monsanto Company, Saint-Louis, USA.), dont le glyphosate est l'élément actif, a pu être démontré. Le modèle expérimental de l'embryon d'oursin permet ainsi de progresser considérablement dans la prévention des cancers par la connaissance des produits à risques et d'envisager de nouvelles formes de diagnostic précoce de la maladie par la mise en évidence de marqueurs moléculaires. Prévention et diagnostic précoce sont deux des éléments décisifs de la lutte contre le cancer.

Abstract

Cell division is an essential process for heredity, maintenance and evolution of the whole living kingdom. Sea urchin early development represents an excellent experimental model for the analysis of cell cycle checkpoint mechanisms since embryonic cells contain a functional DNA-damage checkpoint and since the whole sea urchin genome is sequenced. The DNA-damaged checkpoint is responsible for an arrest in the cell cycle when DNA is damaged or incorrectly replicated, for activation of the DNA repair mechanism, and for commitment to cell death by apoptosis in the case of failure to repair. New insights in cancer biology lead to two fundamental concepts about the very first origin of cancerogenesis. Cancers result from dysfunction of DNA-damaged checkpoints and cancers appear as a result of normal stem cell (NCS) transformation into a cancer stem cell (CSC). The second aspect suggests a new definition of “cancer”, since CSC can be detected well before any clinical evidence. Since early development starts from the zygote, which is a primary stem cell, sea urchin early development allows analysis of the early steps of the cancerization process. Although sea urchins do not develop cancers, the model is alternative and complementary to stem cells which are not easy to isolate, do not divide in a short time and do not divide synchronously. In the field of toxicology and incidence on human health, the sea urchin experimental model allows assessment of cancer risk from single or combined molecules long before any epidemiologic evidence is available. Sea urchin embryos were used to test the worldwide used pesticide Roundup that contains glyphosate as the active herbicide agent; it was shown to activate the DNA-damage checkpoint of the first cell cycle of development. The model therefore allows considerable increase in risk evaluation of new products in the field of cancer and offers a tool for the discovery of molecular markers for early diagnostic in cancer biology. Prevention and early diagnosis are two decisive elements of human cancer therapy.