Hérédité épigénétique chez la souris : implication d'ARN et de microARN

Epigenetic heredity in mice: involvement of RNA and miRNas

Unité 636 de l'Inserm et Université de Nice-Sophia Antipolis, 06108 Nice cedex, France Equipe labellisée Ligue Nationale Française Contre le Cancer

Auteur de correspondance : minoo@unice.fr

Reçu : 28 Novembre 2007

Résumé

La paramutation est une modification épigénétique héréditaire, découverte chez des plantes et récemment, chez la souris. C'est un changement héréditaire du phénotype associé avec un allèle sauvage à la suite de son passage dans une structure hétérozygote avec un allèle mutant (phénomène quelquefois appelé "conversation interchromosomique"). Souvent il est considéré comme une exception à la base de lois de Mendel, "les allèles sont retrouvés inchangés lors des ségrégations au cours des croisements". Au contraire la paramutation observée chez la souris résulte d'une modification de l'allèle sauvage du gène Kit après transmission à partir d'un hétérozygote avec un allèle mutant "insertion". Le phénotype des taches blanches visibles aisément par la couleur du pelage est transmis en absence de l'allèle inducteur sur plusieurs générations. Il est corrélé avec une diminution du niveau d'ARNm de Kit et une accumulation d'ARN de taille variable de Kit dans les spermatozoïdes des souris paramutantes. La micro-injection de l'ARN de l'hétérozygote, ou de l'ARN et des microARN spécifiques de Kit dans l'œuf fécondé induit le phénotype "taches blanches". Le rôle de l'ARN dans l'établissement et le maintien d'un état épigénétique héréditaire est proposé et discuté.

Abstract

By contrast with a wide definition of the 'epigenetic variation', including all changes in gene expression that do not result from alteration of the gene structure, a more restricted class had been defined, initially in plants, under the name 'paramutation'. It corresponds to epigenetic modifications distinct from the regulatory interactions of the cell differentiation pathways, mitotically stable and sexually transmitted with non-Mendelian patterns. This class of epigenetic changes appeared for some time restricted to the plant world, but examples progressively accumulated of epigenetic inheritance in organisms ranging from mice to humans. Occurrence of paramutation in the mouse and possible mechanisms were then established in the paradigmatic case of a mutant phenotype maintained and hereditarily transmitted by wild type homozygotes. Together with recent findings in plants indicative of a necessary step of RNA amplification in the reference maize paramutation, the mouse studies point to a new role of RNA, as an inducer and hereditary determinant of epigenetic variation. Given the known presence of a wide range of RNAs in human spermatozoa, as well as a number of unexplained cases of familial disease predisposition and transgenerational maintenance, speculations can be extended to possible roles of RNA-mediated inheritance in human biology and pathology.