Cellules souches embryonnaires et peau: du modèle cellulaire au potentiel thérapeutique

Embryonic stem cells and skin: from cellular model to therapeutic potential

INSERM U898, Faculté de Médecine, 28 Av. Valombrose 06107 Nice ; INSERTECH, The Bruce Rappaport Institute of the Technion, 1 Efron Street P.O. Box 9697 Haifa 31096, Israel.

Auteur de correspondance : aberdam@unice.fr

Reçu : 19 Novembre 2007

Résumé

Les cellules souches embryonnaires (ES) sont capables de reproduire en culture les étapes majeures du développement précoce et sont donc un modèle de choix pour l'étude in vitro des mécanismes moléculaires mis en jeu lors des étapes successives d'une différenciation cellulaire et tissulaire. Nous avons récemment déterminé des conditions expérimentales permettant la différenciation de cellules ES murines en kératinocytes, éclairant le double rôle du morphogène BMP-4 dans l'engagement neuro-ectodermique. Les kératinocytes ainsi obtenus sont capables de reconstruire in vitro un épiderme pluristratifié fonctionnel. Ce modèle cellulaire permet d'identifier les mécanismes moléculaires mis en jeu au cours de la formation normale de la peau et d'étudier le rôle de chaque isoforme de p63 dans les dystrophies ectodermales humaines. Il permettra de comprendre la morphogenèse cutanée, d'identifier les évènements moléculaires mis en jeu au cours de l'embryogenèse lors du dialogue épithélio-mésenchymateux. Les cellules souches embryonnaires humaines représentent un modèle expérimental très prometteur pour comprendre les différentes étapes du développement conduisant à la production de cellules souches épidermiques. Nous avons récemment obtenu une population stable de cellules somatiques ectodermiques à partir de cellules souches embryonnaires humaines. Cette population de cellules reste homogène pendant environ 60 dédoublements avant d'entrer en sénescence, son caryotype est normal, son cycle cellulaire identique à celui des cellules somatiques, elles ne provoquent pas de tératomes. Il semblerait donc que ces cellules ectodermales puissent être une source inestimable de cellules somatiques fiables pouvant être utilisées dans des essais cliniques.

Abstract

Embryonic stem (ES) cells are pluripotent cells able to differentiate into many cell types in vitro, thus providing a potential unlimited supply of cells for cognitive in vitro studies and cell-based therapy. We recently reported their efficient ability to recapitulate ectodermal and epidermal fates and form, in culture, a multilayered epidermis coupled with an underlying dermal compartment, similar to native skin. Thus, ES cells have the potential to recapitulate the reciprocal instructive ectodermal-mesodermal commitments, characteristic of embryonic skin formation. We clarified the function of BMP-4 in the binary neuroectodermal choice by stimulating sox-1⁺ neural precursors to undergo specific apoptosis while inducing epidermal differentiation. We further demonstrated that p63 stimulates ectodermal cell proliferation and is necessary for epidermal commitment. We provided further evidence that this unique cellular model provides a powerful tool to identify the molecular mechanisms controlling normal skin development and to investigate human ectodermal dysplasia congenital pathologies linked to p63 (in p63-ectodermal dysplasia human congenital pathologies). Epidermal stem cell activity has been used for years to repair skin injuries, but ex vivo keratinocyte amplification has limitations and grafted skin homeostasis is not totally satisfactory. Human ES cells raise hopes that the understanding of developmental steps leading to the generation of epidermal stem cells will once be translated into therapeutic benefit. We recently demonstrated that human embryonic stem cells can give rise to a stable somatic ectodermal cell population. Its finite population doubling, normal cell cycle kinetics and the absence of teratoma formation strongly suggest that, although derived from human embryonic stem cells, these ectodermal cells represent a clinically safe somatic cell population. They could thus be particularly useful as a source for committed, homogeneous, non-tumorigenic cell populations to be employed in clinical trials for epithelial stem cell loss.