L'agrécane et le cartilage articulaire : apport des glycosyltransférases dans la réparation du cartilage arthrosique

Agrecan and articular cartilage: assessment of glycosyltransferases for the restoration of cartilage matrix in osteoarthritis

UMR 7561 CNRS-Université Henri Poincaré-Nancy 1 "Physiopathologie et Pharmacologie Articulaires", Faculté de Médecine, BP 184, 54505 Vandœuvre-lès-Nancy Cedex, France

Auteur de correspondance : Jacques.Magdalou@medecine.uhp-nancy.fr

Reçu : 25 Mars 2008

Résumé

L'arthrose, la maladie la plus fréquente du système musculo-squelettique, est la conséquence de processus mécaniques et biologiques qui rompent l'homéostasie du cartilage, de la synoviale et de l'os sous-chondral. Dans le but de développer de nouvelles thérapeutiques efficaces, visant à restaurer la matrice cartilagineuse, nous caractérisons les mécanismes moléculaires et les protéines-clés responsables de l'initiation de la maladie. Un des évènements les plus précoces est la dégradation de l'agrécane qui est le protéoglycane matriciel le plus abondant. Les chaînes de chondroïtine sulfate liées à la protéine porteuse sont découpées en petits fragments. Le laboratoire s'intéresse aux glycosyltransférases qui catalysent la formation des chaînes polysaccharidiques, en particulier celles impliquées dans la synthèse de l'amorce tétrasaccharidique commune de liaison à la protéine porteuse, GlcA1,3Galβ1,3Gal1,4Xyl-O-Sérine. La galactose β1,3-glucuronosyltransférase-I (GlcAT-I), qui attache l'acide glucuronique terminal et qui est fortement réprimée durant l'arthrose, est une cible potentiellement intéressante. En effet, l'enzyme recombinante humaine joue un rôle primordial dans la synthèse des glycosaminoglycanes (GAG). La surexpression de la GlcAT-I dans des explants de cartilage traités par l'IL1 est capable de s'opposer complètement à la déplétion en protéoglycanes provoquées par cette cytokine pro-inflammatoire. Des études structure/fonction/régulation de cette enzyme ont alors été entreprises. Les résultats constituent les bases pour le développement de plusieurs thérapeutiques basées sur la vectorisation de gènes en intra-articulaire et la conception de glycomimétiques capables de réparer le cartilage.

Abstract

Articular cartilage is a connective tissue containing a single type of cells, chondrocytes, which synthesise a dense extracellular matrix, mainly composed of collagens, hyaluronic acid and proteoglycans. These macromolecules play a major role in the resistance and elastic properties of the tissue. They also favour interactions with small active substances, such as growth factors and cytokines. Chondrocytes have a low metabolic capacity in relatively hypoxic conditions and absence of vascular supply. In physiopathological conditions, such as osteoarthritis (OA), progressive and irreversible degradation of matrix components is occurring. With the aim of developing new and efficient therapies against OA, we investigated the molecular mechanisms that initiate the disease, in order to identify key-proteins. These targets should hopefully lead to the design of new drugs able to stop degradation and restore cartilage. One of the earliest molecular events in OA is the degradation of aggrecan, the most abundant proteoglycan. The glycosaminoglycan (GAG) chains, chondroitin-sulfate, attached on the core protein, are subjected to hydrolysis into smaller fragments. We were interested in the glycosyltransferases that catalyse the formation of the polysaccharidic chains, namely those involved in the common tetrasaccharidic protein linkage region, GlcA1,3Gal1,3Gal1,4Xyl-O-Serine. The galactose 1,3-glucuronosyltransférase-I (GlcAT-I) which catalyses the final step of this primer and which is markedly repressed during OA is an attractive target in that respect. Indeed, the human recombinant enzyme was found to play a pivotal role in GAG synthesis. Moreover, overexpression of GlcAT-I in cartilage explants treated with IL1 was able to fully counteract proteoglycan depletion induced by the cytokine. These results prompted us to investigate the structure, function and regulation of this enzyme. This study provides the basis for several therapy approaches (gene delivery, design of glycomimetics able to initiate GAG synthesis) to promote cartilage repair.