Signalisation apeline et physiopathologie vasculaire

Apelin signalisation and vascular physiopathology

Unité INSERM U858, Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil, BP 84225, 31432 Toulouse, France

Auteur de correspondance : yves.audigier@inserm.fr

Reçu : 12 Novembre 2008

Résumé

Le développement du système vasculaire est une étape précoce de l'organogenèse qui met en jeu de nombreuses voies de signalisation. L'intégration des signaux décodés par divers récepteurs membranaires orchestre les évènements cellulaires qui interviennent à différents stades, de la formation du réseau vasculaire primitif par vasculogenèse jusqu'au remodelage en arbre vasculaire complexe par angiogenèse. Notre laboratoire a montré le rôle d'une nouvelle voie de signalisation dans l'angiogenèse physiologique et la néovascularisation tumorale. Cette signalisation baptisée apeline comprend un récepteur couplé aux protéines G et un ligand de nature peptidique. L'expression du récepteur de l'apeline est observé au moment de la formation embryonnaire des vaisseaux sanguins et son expression est localisée au niveau de la cellule endothéliale. Dans des cellules HUVECs qui expriment de manière endogène le récepteur, l'apeline engendre la phosphorylation des ERKs, d'Akt et de la p70 S6 Kinase. De plus, l'apeline augmente in vitro la prolifération de ces cellules endothéliales. Enfin, l'injection intra-vitréenne d'apeline induit in vivo le bourgeonnement et la prolifération de cellules endothéliales à partir du réseau vasculaire rétinien. L'ensemble de ces résultats nous ont conduits à étudier la fonction de la signalisation apeline dans la néovascularisation tumorale. Dans deux lignées de cellules tumorales, nous avons montré que l'hypoxie induit le gène de l'apeline. De plus, la surexpression provoquée du gène de l'apeline par ces lignées tumorales engendre une accélération in vivo de la croissance des tumeurs, qui provient d'une augmentation du réseau néovasculaire irriguant ces tumeurs. Ces résultats ont été validés par la démonstration de la surexpression du gène de l'apeline dans un tiers des tumeurs humaines. La signalisation apeline intervient donc dans l'angiogenèse physiologique et la néoangiogenèse pathologique, et à ce titre, elle représente une cible pharmacologique intéressante pour une thérapie anti-angiogénique.

Abstract

The formation of the vascular system is an early step in organogenesis that involves the participation of various signalling pathways. Integration of the extracellular signals decoded by their cognate membrane receptors orchestrate the cell events, which act at different stages, from the primitive network formed by vasculogenesis to the arborescent network remodeled by angiogenesis. Our laboratory showed the participation of a new signalling pathway in physiological angiogenesis and tumour neovascularisation. This signalling pathway named apelin comprises a G protein-coupled receptor and a peptide ligand. Expression of apelin receptors is observed during the embryonic formation of blood vessels where it is localized in the endothelium. In HUVECs, which endogenously express apelin receptors, apelin promotes the phosphorylation of ERKs, Akt and p70 S6 Kinase. In addition, apelin increases in vitro the proliferation of these endothelial cells. Finally, injection of apelin in the vitreus induces in vivo the sprouting and the proliferation of endothelial cells from the retinal vascular network. Accordingly, all these results led us to study the role of apelin signalling in tumour neovascularisation. In two tumoral cell lines, we showed that hypoxia induces the expression of apelin gene. In addition, the overexpression of apelin gene resulting from stable transfection of these cell lines clearly accelerates in vivo tumour growth, as a consequence of an increased number of vessels irrigating these tumours. The pathological relevance of these data has been validated by the characterization of an overexpression of apelin gene in one third of human tumours. Taken together, apelin signalling is both involved in physiological angiogenesis and pathological neoangiogenesis, and therefore represents an interesting pharmacological target for anti-angiogenic therapies.