Les voies de signalisation IGF-I et insuline dans la longévité

IGF and insulin signaling pathways in longevity

¹ Centre de Recherche Inserm, UMR 938, Université Pierre et Marie Curie, Paris 6, France
² Bâtiment Kourilsky, Hôpital Saint-Antoine, 184 rue du Faubourg Saint-Antoine, 75571 Paris Cedex 12, France

Auteur correspondant : Martin Holzenberger, martin.holzenberger@inserm.fr

Reçu : 16 Septembre 2009

Résumé

Le rôle de l’axe somatotrope dans la longévité des mammifères a été étudié dans divers modèles expérimentaux in vivo. Cet axe hormonal, par le biais de plusieurs de ses acteurs – ligands, récepteurs et molécules de transduction de signal – permet de réguler la longévité des mammifères en modifiant leur métabolisme et leurs défenses au stress oxydant. En effet, l’axe somatotrope peut être modifié par mutagenèse à différents niveaux. Des modèles murins mutés pour les facteurs de différentiation hypophysaire Prop-1 et Pit1 ou pour le récepteur à la GH, à l’IGF-I ou à l’insuline, ou encore pour les substrats de ces derniers, IRS-1 ou 2 ont montré que la régulation de l’axe somatotrope est nécessaire pour maintenir un équilibre entre longévité, métabolisme et stress oxydant. Des modèles de knockout où IGF-1R et IRS-2 sont délétés spécifiquement dans le cerveau ont manifesté des phénotypes similaires, indiquant qu’une régulation de la longévité est possible en ciblant ces gènes uniquement au niveau du cerveau. En plus d’être modulable génétiquement, la longévité peut être augmentée par le biais de l’environnement, en modifiant l’apport calorique ou pharmacologique, comme le montre une étude récente qui explore l’effet de la rapamycine sur la durée de vie de la souris. Plusieurs travaux récents en génétique humaine semblent indiquer que ces résultats sont également transposables à l’Homme. Ainsi, des mutations d’IGF-1R et des variantes génétiques de FoxO3a sont plus fréquentes chez certaines cohortes de centenaires.

Abstract

The role of the somatotropic hormone axis in mammalian longevity has been studied in diverse experimental models in vivo. This endocrine axis allows regulation of lifespan via metabolism modifications and oxidative stress defense mechanisms. Signaling can be altered at ligand, receptor or signal transduction molecule level through mutagenesis. Mutant mouse models affecting pituitary differentiation factors Prop-1 or Pit1, cognate receptors of GH, IGF or insulin, or receptor substrates IRS-1 or IRS-2 showed that regulation of the somatotropic endocrine axis is pivotal for maintaining an equilibrium between growth, metabolism, oxidative stress defense and longevity. Brain-specific gene inactivation of IGF-1R and IRS-2 resulted in similarly long-lived phenotypes indicating that control of longevity is possible by selectively targeting the brain. In addition to genetic modification, lifespan can be efficiently manipulated in mice by altering the environment, for instance by modifying caloric intake, or pharmacologically, as has been shown in a recent study about the effects of rapamycin on lifespan. Moreover, recent studies of the human genetics of aging revealed that mutations of IGF-1R and variants of FoxO3a are more frequent in certain centenarian cohorts. This suggested that these results are in principle transposable to humans.