Instabilité du phénotype cellulaire et cellules initiatrices des gliomes

Instability of cell phenotype and tumor initiating cells in gliomas

¹ Inserm, UMR894, Équipe Plasticité gliale, Université Paris V, 75006 Paris, France
² Hôpital Sainte-Anne, Département de Neuropathologie, 75014 Paris, France
³ Inserm, Centre de Recherche Jean-Pierre Aubert, U837, Développement et Plasticité du Cerveau Postnatal, Université de Lille 2, IMPRT, Lille, France

Auteur correspondant : Marie-Pierre Junier, marie-pierre.junier@inserm.fr

Reçu : 4 Octobre 2010

Résumé

Les gliomes sont les plus fréquents des cancers primitifs du système nerveux central. L’identité des cellules dont ils dérivent demeure inconnue faute d’accès à un état pré-néoplasique. Le TGFα (Transforming Growth Factor alpha), un membre de la famille de l’EGF, est fréquemment surexprimé dès les gliomes de bas grade. Nous avons donc recherché si le TGFα pouvait exercer des effets tumorigènes sur les astrocytes en agissant sur la stabilité de leur phénotype. À l’aide de cultures d’astrocytes murins, dépourvues de progéniteurs et de cellules souches neurales résiduelles, nous avons démontré qu’un traitement de plusieurs jours par le TGFα induit la régression progressive et fonctionnelle d’une population d’astrocytes en neuroprogéniteurs. Cette régression ne s’accompagne d’aucun signe de transformation cancéreuse. Cependant, lorsque ces astrocytes dé-différenciés par le TGFα sont soumis à un stress oncogénique par irradiation gamma, ils acquièrent des propriétés cancéreuses, formant des tumeurs similaires à des gliomes de haut grade quand ils sont greffés dans le cerveau de souris immunodéprimées. L’irradiation gamma est par contre sans effet sur les astrocytes non exposés au TGFα. Ces résultats suggèrent que la plupart des gliomes contiennent des cellules tumorales possédant des propriétés de cellules souches (TSC). L’étude de 55 tumeurs cérébrales pédiatriques montre que des cellules tumorales possédant des propriétés de progéniteur ou de cellule souche neurale peuvent être isolées de la majorité des gliomes. L’analyse de survie des patients révèle une association positive entre l’isolement de TSC aux capacités d’auto-renouvellement prolongées et un taux plus élevé de mortalité.

Abstract

Gliomas, the most frequent primitive CNS tumors, have been suggested to originate from astrocytes or from neural progenitors/stem cells. However, the precise identity of the cells at the origin of gliomas remains a matter of debate because no pre-neoplastic state has been yet identified. TGFα, an EGF family member, is frequently over-expressed in the early stages of glioma progression. We questioned whether prolonged TGFα exposure affects the stability of the normal mature astrocyte phenotype and, eventually, their propensity to cancerous transformation. Using mouse astrocyte cultures devoid of residual neural stem cells or progenitors, we demonstrate that several days of TGFα-treatment result in the functional conversion of a population of mature astrocytes into radial glial cells, a population of neural progenitors, without any accompanying sign of cancerous transformation. In contrast, when astrocytes de-differentiated with TGFα were submitted to oncogenic stress using gamma irradiation, they acquired cancerous properties, forming high-grade glioma-like tumors after brain grafting. Gamma irradiation was without effect on astrocytes which were not treated with TGFα. These results suggested that most gliomas should contain tumor cells with stem-like properties (TSCs). Our study of 55 pediatric brain tumors show that tumor cells with stem cell-like or progenitor-like properties can be isolated from a majority of gliomas. Survival analysis showed an association between isolation of TSCs with extended self-renewal capabilities and a patient’s higher mortality rate.