Les dystrophies rétiniennes héréditaires : apports de la génétique moléculaire

Inherited retinal dystrophies: contributions of molecular genetics

INSERM U.1051, Institut des Neurosciences de Montpellier, Hôpital Saint-Éloi, BP 74103, 80 rue Augustin Fliche, 34091 Montpellier Cedex 5, France

Auteur correspondant : Christian P. Hamel, christian.hamel@inserm.fr

Reçu : 30 Janvier 2013

Résumé

Les dystrophies rétiniennes héréditaires sont des neurodégénérescences, maladies génétiques mendéliennes dues à des mutations de gènes qui ont pour conséquence d’une part, la dysfonction d’un type cellulaire rétinien et d’autre part, la mort cellulaire entraînant une perte progressive de la vision. L’essor des technologies de génétique moléculaire (puces ADN, séquençage de nouvelle génération) a fait remarquablement progresser nos connaissances sur ces maladies. Leur diversité génétique s’est avérée considérable, avec actuellement 191 gènes recensés, et de très nombreux métabolismes en cause. Un même phénotype est souvent causé par des mutations de plusieurs gènes différents. Par ailleurs, la connaissance des gènes a permis d’identifier des traits cliniques particuliers permettant de lier des phénotypes jusque là considérés comme différents et ainsi de proposer des hypothèses physiopathologiques à l’expérimentation. Mais surtout, ces connaissances nouvelles ouvrent la voie aux essais thérapeutiques pré-cliniques et cliniques, actuellement en plein essor, et tant attendus par des patients pour lesquels jusqu’alors l’issue de la cécité était certaine.

Abstract

Inherited retinal dystrophies are Mendelian neurodegenerative conditions. The mutations of the responsible genes lead both to cell dysfunction and cell death in the retina. The majority of these diseases are responsible for a progressive vision loss ending in almost complete blindness. Recent breakthroughs in molecular genetics technologies (microchips, next generation sequencing) resulted in a much better understanding of these conditions. Their genetic heterogeneity is extremely large, with 191 causal genes disclosed today, knowing that this number will increase in the next years as a significant proportion of cases, especially those with retinitis pigmentosa, do not have mutations in the currently identified genes. A single phenotype is often caused by mutations in several different genes. In addition, exhaustive gene knowledge led to recognize gene-specific clinical features found in several different phenotypes and thus to propose a pathophysiological hypothesis available for experimental testing. Importantly, this vast field of knowledge opens the way to pre-clinical and clinical therapeutic trials, currently increasing exponentially, and eagerly awaited by the patients for whom the only issue until now was ineluctable blindness.