Physiopathologie du Syndrome Hémolytique et Urémique atypique

Dix ans de progrès, du laboratoire au patient

¹ INSERM UMR_S1135, Centre de Recherche des Cordeliers, Équipe « Complément et Maladies », 15 rue de l’École de Médecine, 75006 Paris, France
² Hôpital Européen Georges Pompidou, Laboratoire d’Immunologie, 20 rue Leblanc, 75015 Paris, France

Auteur correspondant : Véronique Frémeaux-Bacchi, veronique.fremeaux-bacchi@egp.aphp.fr

Reçu : 24 Décembre 2013

Résumé

Le système du Complément, et plus particulièrement la voie alterne du complément, est le premier mécanisme de défense contre les infections. Les protéines de la voie alterne ont la double capacité de reconnaissance des agents pathogènes et d’auto-amplification des mécanismes de leur élimination. Plusieurs protéines sériques (comme le Facteur H et le Facteur I) ou membranaire (comme le CD46) jouent un rôle primordial dans la régulation de cette voie continuellement activée à bas bruit. Les déficits complets en un composant du système du Complément sont des situations relativement rares mais sont associés à des pathologies sévères, en particulier rénales. Le SHU (Syndrome Hémolytique et Urémique) est défini par une triade associant une anémie hémolytique mécanique, une thrombopénie et une insuffisance rénale aiguë. L’atteinte rénale est caractérisée par des altérations des endothéliums glomérulaires et par la présence de micro-agrégats plaquettaires dans les artérioles et les capillaires. Les SHUa (Syndrome Hémolytique et Urémique atypiques), c’est à dire qui ne sont pas secondaires à une infection intestinale Eàscherichia coli producteur de vérotoxines, sont de mauvais pronostic et leur caractère exceptionnel justifie leur classement parmi les maladies rares. Ils surviennent à tous les âges, de la période néonatale à l’âge adulte. Le rein est un des éléments majeurs du pronostic de cette maladie : plus de 40 % atteignent le stade d’insuffisance rénale terminale dès la première poussée de SHU. Le SHUa est associé dans plus de 60 % des cas à des mutations sur un des cinq gènes codant pour le C3 et le Facteur B formant la C3 convertase alterne et pour trois des protéines qui la régulent (le Facteur H, le Facteur I et MCP, Membrane Cofactor Protein ou CD46). Il est maintenant admis que les lésions de micro-angiopathie thrombotique (MAT) sont secondaires à un défaut de la protection des cellules endothéliales glomérulaires permettant l’amplification du clivage de C3b. Récemment, des mutations ont été identifiées sur des gènes codant pour la thrombomoduline et la diacylglycérol kinase epsilon (DGKe), ouvrant la voie vers la découverte de nouveaux mécanismes physiopathologiques.

Abstract

Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) is characterized by the triad of hemolytic anemia, thrombocytopenia and acute renal failure. The most frequent form in children is caused by Shiga-toxin producing Escherichia coli. In absence of Shiga-toxin infection, the HUS is called atypical (aHUS). Some HUS are secondary to Streptococcus pneumonia or human immunodeficiency virus infection, cancer, anti-cancer drugs, or cyclosporine. During the last decade, aHUS has been demonstrated to be a disorder of complement alternative pathway regulation. aHUS must be regarded as a complex polygenic disease which results from a combination of genetic risk factors. Approximately 60% of patients have mutations in the genes encoding complement factor H (20–30% of patients), MCP (10–15%), factor I (4–10%), factor B (1–2%) or C3 (5–10%), and 6% have anti-factor H antibodies. Prognosis is severe whereas the clinical features vary according to complement abnormality. aHUS touches both children and adults, but in children very early onset is characteristic of factor H and factor I-HUS, while MCP-HUS is not observed before the age of 1. Half of patients with adult onset have a rapid evolution to end-stage renal disease, but half recover. The best prognosis is in patients with MCP (Membrane Cofactor Protein) mutation and a pediatric onset of the disease, who have a relapsing course, but a risk of end-stage renal disease of only 15–30% at 5 years follow-up. Anti-factor H antibodies-HUS is mainly observed in (pre)adolescents and appears to have a favourable outcome if treated early. There is a high risk of post-transplant recurrence in all groups, except MCP-HUS. These findings have paved the way for innovative therapeutic strategies based on complement blockade, and eculizumab, a monoclonal antibody targeting the human complement component 5, is now widely used to treat aHUS. Mutations in the gene of thrombomodulin and diacylglycerol kinase epsilon (DGKe) have been reported, suggesting the possibility of an alternative or more complex disease-causing mechanism than previously thought.