Gènes de régulation de la voie de l’AMPc, résistance hormonale et dysplasie squelettique

Genes in the cAMP pathway causing skeletal dysplasia with or without hormonal resistance

¹ Service de Génétique et Biochimie Moléculaires, AP-HP Hôpital Cochin, Paris, France et Centre de référence des maladies rares du métabolisme phosphocalcique, Filière OSCAR  
² UMR-S 1169 Inserm-UP Sud, Le Kremlin-Bicêtre, France

Auteur correspondant : Caroline Silve, caroline.silve@inserm.fr

Reçu : 20 Mai 2016

Résumé

Comme un très grand nombre de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), le PTH1R signale par l’AMPc dont le principal effecteur est la protéine kinase A (PKA). Le PTH1R a la particularité d’être activé de façon équipotente par deux ligands, l’hormone parathyroïdienne (PTH) et son peptide apparenté, le PTHrP. La PTH est une hormone clef du métabolisme phosphocalcique. Le PTHrP est une protéine du développement, qui joue un rôle essentiel paracrine en particulier dans la croissance osseuse endochondrale. Du fait de son double rôle endocrine et paracrine, les pathologies associées à un défaut d’activation du PTH1R et de sa voie de signalisation présentent deux versants des anomalies du métabolisme phosphocalcique, associées ou non à un phénotype squelettique. De plus, la voie de signalisation Gsa/GNAS-AMPc-PKA étant partagée par de nombreux agonistes, des traits phénotypiques pathologiques non spécifiques de l’activation du PTHR1 peuvent être observés chez ces patients. Nous discutons trois pathologies causées par des mutations de trois gènes codant pour trois acteurs clefs de la voie de signalisation de l’AMPc, le gène GNAS qui code pour la protéine Gsa, le gène PRKAR1A qui code pour la sous-unité régulatrice PRKAR1A de la PKA, et le gène PDE4D, qui code pour une des sous-familles de phosphodiestérases. S’il existe un chevauchement phénotypique entre les patients porteurs de mutations dans ces gènes, les patients présentent aussi des caractéristiques spécifiques des mutations de ces gènes qui illustrent les contributions physiopathologiques uniques de Gs, PRKAR1A et PDE4D dans la signalisation AMPc-PKA. Ainsi, ces maladies monogéniques illustrent la spécificité de la voie de l’AMPc, enjeu majeur d’étude de cette voie de signalisation activée par de nombreux agonistes et exprimée dans de multiples tissus.

Abstract

Acrodysostosis refers to a heterogeneous group of rare skeletal dysplasia that share characteristic features including severe brachydactyly, facial dysostosis and nasal hypoplasia. The literature describing acrodysostosis cases has been confusing because some reported patients may have had other phenotypically related diseases presenting Albright Hereditary Osteodystrophy (AHO) such as pseudohypoparathyroidism type 1a (PHP1a) or pseudopseudohypoparathyroidism (PPHP). A question has been whether patients display or not abnormal mineral metabolism associated with resistance to PTH and/or resistance to other hormones that bind G-protein coupled receptors (GPCR) linked to Gsa, as observed in PHP1a. Defects in two genes, PRKAR1A and PDE4D, both important players in the GPCR-Gsa-cAMP-PKA signaling, were recently identified in patients affected with acrodysostosis. This has helped clarify some issues regarding the heterogeneity of acrodysostosis, in particular the presence of hormonal resistance. Two different genetic and phenotypic syndromes are now identified, both with a similar bone dysplasia: acrodysostosis type 1 due to PRKAR1A defects, and acrodysostosis type 2, due to PDE4D defects. The existence of hormone resistance is typical of the acrodysostosis type 1 syndrome. We discuss here the PRKAR1A and PDE4D gene defects and phenotypes identified in acrodysostosis syndromes, in particular in regard to phenotypically related diseases caused by Gsa gene defects in the same signaling pathway.