Numéro |
Biologie Aujourd'hui
Volume 210, Numéro 3, 2016
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Page(s) | 127 - 138 | |
Section | Les nucléotides cycliques : signalisation et rôles physiopathologiques Séance du 18 mai 2016 | |
DOI | https://doi.org/10.1051/jbio/2016019 | |
Publié en ligne | 4 novembre 2016 |
Phosphodiestérases des nucléotides cycliques : rôle dans le cœur et potentiel thérapeutique
Cyclic nucleotide phosphodiesterases: role in the heart and therapeutic perspectives
UMR-S 1180, Inserm, Univ. Paris-Sud, Université
Paris-Saclay, 92296
Châtenay-Malabry Cedex,
France
Auteurs correspondants : Grégoire Vandecasteele,
gregoire.vandecasteele@u-psud.fr; Rodolphe Fischmeister,
rodolphe.fischmeister@inserm.fr
Reçu :
19
Mai
2016
Les phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDE) dégradent les seconds messagers AMPc et GMPc qui constituent des régulateurs majeurs de la fonction cardiaque. Cette classe d’enzymes très diversifiée, codée par vingt et un gènes, englobe onze familles qui sont responsables de la terminaison des signaux transmis par les nucléotides cycliques. Ces PDE sont également impliquées dans la génération de microdomaines dynamiques d’AMPc et de GMPc, contrôlant des fonctions spécifiques des cellules en réponse à divers stimuli neuro-hormonaux. Dans le myocarde, les PDE3 et PDE4 sont prédominantes pour dégrader l’AMPc et régulent le couplage excitation-contraction cardiaque. Les inhibiteurs de PDE3 sont inotropes positifs et vasodilatateurs chez l’homme, mais leur utilisation est limitée au traitement de l’insuffisance cardiaque aiguë et de la claudication intermittente. Les inhibiteurs de PDE5, utilisés avec succès pour traiter la dysfonction érectile et l’hypertension pulmonaire, ne semblent pas efficaces dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. Des travaux expérimentaux suggèrent néanmoins que ces PDE ainsi que d’autres, en particulier les PDE1, PDE2 et PDE9, jouent un rôle important dans l’hypertrophie et l’insuffisance cardiaque. Après un bref aperçu des voies des nucléotides cycliques dans les myocytes cardiaques et des principales caractéristiques des PDE, cette revue fera le point sur les travaux de recherche récents susceptibles de conduire à une meilleure exploitation du potentiel thérapeutique de ces enzymes pour le traitement futur de l’insuffisance cardiaque.
Abstract
Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) degrade the second messengers cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP), thereby regulating multiple aspects of cardiac function. This highly diverse class of enzymes encoded by 21 genes encompasses 11 families that are not only responsible for the termination of cyclic nucleotide signalling, but are also involved in the generation of dynamic microdomains of cAMP and cGMP, controlling specific cell functions in response to various neurohormonal stimuli. In the myocardium, the PDE3 and PDE4 families predominate, degrading cAMP and thereby regulating cardiac excitation-contraction coupling. PDE3 inhibitors are positive inotropes and vasodilators in humans, but their use is limited to acute heart failure and intermittent claudication. PDE5 inhibitors, which are used with success to treat erectile dysfunction and pulmonary hypertension, do not seem efficient in heart failure with preserved ejection fraction. There is experimental evidence however that these PDE, as well as other PDE families including PDE1, PDE2 and PDE9, may play important roles in cardiac diseases, such as hypertrophy and heart failure (HF). After a brief presentation of the cyclic nucleotide pathways in cardiac myocytes and the major characteristics of the PDE superfamily, this review will focus on the potential use of PDE inhibitors in HF, and the recent research developments that could lead to a better exploitation of the therapeutic potential of these enzymes in the future.
Mots clés : AMPc / GMPc / phosphodiestérases des nucléotides cycliques / insuffisance cardiaque
Key words: cAMP / cGMP / cyclic nucleotide phosphodiesterases / heart failure
© Société de Biologie, 2016
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