Rôle des phosphodiestérases des nucléotides cycliques dans la compartimentation subcellulaire de l’AMP cyclique des myocytes cardiaques

Role of cyclic nucleotide phosphodiesterases in the cAMP compartmentation in cardiac cells

Inserm UMR-S 769 – LabEx LERMIT, 92296 Châtenay-Malabry, France
Université Paris-Sud, Faculté de Pharmacie, 5 rue J.-B. Clément, 92296 Châtenay-Malabry Cedex, France

Auteur correspondant : Rodolphe Fischmeister, rodolphe.fischmeister@inserm.fr

Reçu : 25 Novembre 2011

Résumé

La voie de l’AMP cyclique (AMPc) joue un rôle majeur dans la régulation neuro-hormonale de la fonction cardiaque. Les travaux effectués ces dernières années ont montré que ce second messager n’est pas uniformément distribué à l’intérieur des myocytes cardiaques, et que cette compartimentation est nécessaire pour la définition des signaux AMPc générés par des récepteurs distincts au niveau de la membrane plasmique. La localisation des signaux AMPc est liée à celle des adénylate cyclases, responsables de leur synthèse, mais aussi à leur diffusion dans le cytoplasme. La diffusion de l’AMPc peut être limitée par des structures intracellulaires mais aussi et surtout par les phosphodiestérases (PDE), qui sont à l’origine de sa dégradation. Cette revue fait le point sur le rôle des PDE dans la formation de microdomaines dynamiques d’AMPc impliqués dans la spécificité des hormones agissant sur le cœur.

Abstract

In the light of the knowledge accumulated over the years, it becomes clear that intracellular cAMP is not uniformly distributed within cardiomyocytes and that cAMP compartmentation is required for adequate processing and targeting of the information generated at the membrane. Localized cAMP signals may be generated by interplay between discrete production sites and restricted diffusion within the cytoplasm. In addition to specialized membrane structures that may limit cAMP spreading, degradation of the second messenger by cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) appears critical for the formation of dynamic microdomains that confer specificity of the response to various hormones. This review summarizes the main findings that support the cAMP compartmentation hypothesis in cardiac cells, with a special emphasis on PDEs. The respective roles of the four main cardiac cAMP-PDE families (PDE1 to PDE4) in the organization of cAMP microdomains and hormonal specificity in cardiac cells are reviewed. The evidence that these PDEs are modified in heart failure is summarized, and the implication for the progression of the disease is discussed. Finally, the potential benefits that could be awaited from the manipulation of specific PDE subtypes in heart failure are presented.