Physiopathologie de la signalisation AMPc/PKA dans les neurones

Physiopathology of cAMP/PKA signaling in neurons

Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie (UPMC), CNRS, Institut de Biologie Paris-Seine (IBPS), Unité Mixte de Recherche “Biologie Adaptative et Vieillissement” UMR8256, 9 quai St Bernard, 75252 Paris Cedex 5, France

Auteur correspondant : Liliana Castro : liliana.ribeirovivasdecastro@upmc.fr

Reçu : 17 Janvier 2017

Résumé

La dopamine joue un rôle majeur dans diverses fonctions cérébrales comme la récompense, l’apprentissage, la régulation des comportements moteurs, etc. Des dysfonctionnements dans la signalisation dopaminergique sont associés à de nombreuses maladies neuropsychiatriques, telles que la schizophrénie, la toxicomanie ou la maladie de Parkinson. La dopamine exerce ses effets cellulaires principalement par la modulation de la voie AMPc/PKA qui, dans les neurones, joue un rôle essentiel dans la régulation de nombreuses propriétés cellulaires comme la croissance axonale, l’efficacité de la transmission synaptique, ou encore l’excitabilité et la plasticité neuronale. Cette cascade de signalisation est confinée dans des domaines subcellulaires spécifiques ainsi que sur une échelle de temps précise. Le développement de biosenseurs optiques codés génétiquement pour mesurer l’AMPc ou l’activité PKA a considérablement amélioré notre compréhension de ces processus dans les neurones vivants : ils permettent un suivi des cascades de signalisation, avec une résolution temporelle de quelques secondes, à l’échelle cellulaire et même subcellulaire. Dans cette revue, nous décrivons des données récentes qui mettent en évidence les caractéristiques spatiales et temporelles de la cascade AMPc/PKA lors de l’intégration de signaux neuromodulateurs, en particulier par la dopamine. L’imagerie de biosenseurs, en fournissant une haute résolution de lecture de ces événements, émerge aujourd’hui comme un outil de pointe pour décrypter les mécanismes subtils de la signalisation intracellulaire.

Abstract

Cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and the cyclic-AMP dependent protein kinase (PKA) regulate a plethora of cellular functions in virtually all eukaryotic cells. In neurons, the cAMP/PKA signaling cascade controls a number of biological properties such as axonal growth, synaptic transmission, regulation of excitability or long term changes in the nucleus. Genetically-encoded optical biosensors for cAMP or PKA considerably improved our understanding of these processes by providing a real-time measurement in living neurons. In this review, we describe the recent progresses made in the creation of biosensors for cAMP or PKA activity. These biosensors revealed profound differences in the amplitude of the cAMP signal evoked by neuromodulators between various neuronal preparations. These responses can be resolved at the level of individual neurons, also revealing differences related to the neuronal type. At the subcellular level, biosensors reported different signal dynamics in domains like dendrites, cell body, nucleus and axon. Combining this imaging approach with pharmacology or genetical models points at phosphodiesterases and phosphatases as critical regulatory proteins. Biosensor imaging will certainly help understand the mechanism of action of current drugs as well as help in devising novel therapeutic strategies for neuropsychiatric diseases.