Le paradigme du cancer dans l’hypertension artérielle pulmonaire : vers une thérapie anti-remodelage ciblant la dysfonction métabolique ?

The cancer paradigm in pulmonary arterial hypertension: towards anti-remodeling therapies targeting metabolic dysfunction?

¹ INSERM UMR-S 999, Hôpital Marie Lannelongue, 92350 Le Plessis-Robinson, France
² Univ. Paris-Sud, Faculté de Médecine, Université Paris-Saclay, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France
³ AP-HP Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Service de Pneumologie, Hôpital Bicêtre, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France

Auteur correspondant : Sylvia Cohen-Kaminsky, sylvia.cohen-kaminsky@u-psud.fr

Reçu : 29 Août 2016

Résumé

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare, complexe et multifactorielle, dans laquelle le remodelage vasculaire pulmonaire joue un rôle prépondérant aboutissant à une insuffisance cardiaque droite et au décès des patients. Les thérapeutiques actuelles spécifiques de l’HTAP ciblent essentiellement la balance vasoconstriction/vasodilatation et ne sont pas curatives. La transplantation bi-pulmonaire reste l’unique option en cas d’échec à ces traitements spécifiques. Il est donc crucial d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques anti-remodelage vasculaire. Les mécanismes physiopathologiques à l’origine du remodelage vasculaire présentent des similarités avec ceux observés dans le développement des cancers, en particulier une prolifération incontrôlée et une résistance à l’apoptose des cellules composant la paroi artérielle ainsi qu’une dérégulation du métabolisme énergétique appelée ¡effet Warburg¿. Les cellules cancéreuses présentent en conséquence une glutaminolyse exacerbée conduisant à une addiction à la glutamine et une production plus importante de glutamate. Cette molécule, située à la croisée du métabolisme énergétique et de la communication des cellules cancéreuses, participe à la prolifération cellulaire cancéreuse. Ainsi, les stratégies thérapeutiques visant la production du glutamate i.e. la glutaminolyse, sa libération dans l’espace extracellulaire et ses récepteurs membranaires ont été proposées dans le traitement de différents types de cancers, dérivés de cellules du système nerveux central mais également de cellules en périphérie. Sur la base de l’analogie cancer/HTAP, nous proposons que des stratégies similaires ciblant la voie du glutamate puissent être envisagées dans le cadre de l’HTAP, d’autant qu’elles pourraient toucher non seulement le remodelage vasculaire mais également l’hypertrophie cardiaque droite connue pour mettre en jeu la voie de la glutaminolyse. L’implication de la voie du glutamate et de ses récepteurs dans le développement du remodelage vasculaire ainsi que le potentiel thérapeutique des modulateurs spécifiques de cette voie pour le traitement de l’HTAP sont en cours d’investigation.

Abstract

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare, complex and multifactorial disease in which pulmonary vascular remodeling plays a major role ending in right heart failure and death. Current specific therapies of PAH that mainly target the vasoconstriction/vasodilatation imbalance are not curative. Bi-pulmonary transplantation remains the only option in patients resistant to current therapies. It is thus crucial to identify novel vascular anti-remodeling therapeutic targets. This remodeling displays several properties of cancer cells, especially overproliferation and apoptosis resistance of pulmonary vascular cells, hallmarks of cancer related to the metabolic shift known as the “Warburg effect”. The latter is characterized by a shift of ATP production, from oxidative phosphorylation to low rate aerobic glycolysis. In compensation, the cancer cells exhibit exacerbated glutaminolysis thus resulting in glutamine addiction, necessary to their overproliferation. Glutamine intake results in glutamate production, a molecule at the crossroads of energy metabolism and cancer cell communication, thus contributing to cell proliferation. Accordingly, therapeutic strategies targeting glutamate production, its release into the extracellular space and its membrane receptors have been suggested to treat different types of cancers, not only in the central nervous system but also in the periphery. We propose that similar strategies targeting glutamatergic signaling may be considered in PAH, especially as they could affect not only the vascular remodeling but also the right heart hypertrophy known to involve the glutaminolysis pathway. Ongoing studies aim to characterize the involvement of the glutamate pathway and its receptors in vascular remodeling, and the therapeutic potential of specific molecules targeting this pathway.