Vers de nouvelles cibles pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire : Importance des communications cellulaires

Towards new targets for the treatment of pulmonary arterial hypertension : Importance of cell-cell communications

¹ INSERM UMRS 999, LabEx LERMIT, Hôpital Marie Lannelongue, 133 Avenue de la Résistance, 92350 Le Plessis-Robinson, France
² Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Faculté de Médecine, Le Kremlin-Bicêtre, France
³ Service de Pathologie, Hôpital Marie Lannelongue, Le Plessis-Robinson, France
⁴ AP-HP, Service de Pneumologie, Centre de Référence de l’Hypertension Pulmonaire Sévère, DHU Thorax Innovation, Hôpital Bicêtre, France

Auteur correspondant : Christophe Guignabert, christophe.guignabert@inserm.fr

Reçu : 15 Mars 2016

Résumé

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est un désordre cardiopulmonaire caractérisé par un remodelage structurel et fonctionnel progressif du lit vasculaire pulmonaire. Cet intense remodelage vasculaire pulmonaire est en grande partie responsable de l’augmentation de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm), provoquant un déclin fonctionnel progressif des patients HTAP malgré les différentes options thérapeutiques actuellement disponibles. La physiopathologie de l’HTAP est complexe et de multiples mécanismes de prédisposition et/ou de progression de ce remodelage vasculaire pulmonaire aberrant dans l’HTAP ont été identifiés. Parmi ces acteurs au centre du développement et de la progression de la maladie, les perturbations de communications cellulaires jouent un rôle critique aussi bien dans l’inflammation et la dysimmunité, que dans l’accumulation exagérée de cellules vasculaires pulmonaires dans la paroi artérielle, l’activation excessive de certaines voies de signalisation liées aux facteurs de croissance, d’hormones, de cytokines, de chimiokines et de facteurs de transcription. De plus, il est connu que plusieurs facteurs environnementaux et génétiques, incluant entre autres les mutations avec perte de fonction du gène codant pour le récepteur de la protéine morphogénétique osseuse de type II (le gène BMPR2), peuvent prédisposer et/ou contribuer à la progression de l’HTAP. Bien que ces dernières années, la connaissance et la compréhension des mécanismes physiopathologiques complexes mis en jeu dans l’HTAP n’ont cessé de s’accroître, à un rythme qui continue à s’accélérer, il n’existe pas de traitement curatif pour lutter contre l’HTAP. Dans cette revue, nous discuterons donc des récentes découvertes qui nous permettent aujourd’hui de mieux comprendre le rôle critique joué par la cellule endothéliale (CE) pulmonaire et ses communications cellulaires dans l’HTAP et qui pourraient ouvrir la voie à l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Abstract

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a disorder in which mechanical obstruction of the pulmonary vascular bed is largely responsible for the rise in mean pulmonary arterial pressure (mPAP), resulting in a progressive functional decline despite current available therapeutic options. There are multiple mechanisms predisposing to and/or promoting the aberrant pulmonary vascular remodeling in PAH, and these involve not only altered crosstalk between cells within the vascular wall but also sustained inflammation and dysimmunity, cell accumulation in the vascular wall and excessive activation of some growth factor-stimulated signaling pathways, in addition to the interaction of systemic hormones, local growth factors, cytokines, and transcription factors. Heterozygous germline mutations in the bone morphogenetic protein receptor, type-2 (BMPR2) gene, a gene encoding a receptor for the transforming growth factor (TGF)-β superfamily, can predispose to the disease. Although the spectrum of therapeutic options for PAH has expanded in the last 20 years, available therapies remain essentially palliative. Over the past decade, however, a better understanding of key regulators of this irreversible remodeling of the pulmonary vasculature has been obtained. New and more effective approaches are likely to emerge. The present article profiles the innovative research into novel pathways and therapeutic targets that may lead to the development of targeted agents in PAH.