Microbiote intestinal et dialogue immunitaire au cours de la maladie métabolique

Gut microbiota and immune crosstalk in metabolic disease

¹ Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), 31024 Toulouse, France
² Université Paul Sabatier (UPS), Unité Mixte de Recherche (UMR) 1048, Hôpital Rangueil, 31400 Toulouse, France
³ Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), 31432 Toulouse Cedex 4, France

Auteur correspondant : Rémy Burcelin, remy.burcelin@inserm.fr

Reçu : 21 Janvier 2017

Résumé

Cette revue se propose de discuter le rôle joué par un dialogue entre le microbiote et le système immunitaire intestinaux dans le développement de la maladie métabolique, comme l’obésité et le diabète. À partir des aspects physiologique et pathologique et des données publiées les plus récentes, cette revue examine comment la théorie hologénomique de l’évolution peut expliquer la progression de la maladie métabolique. La notion ¡d’infection métabolique¿ pour expliquer ¡l’inflammation métabolique¿ est discutée. Le processus de translocation bactérienne et la dégradation de la défense immunitaire intestinale contre les commensaux seront considérés dans ce cadre. Finalement cette revue pose les bases d’une médecine personnalisée. Un nombre croissant de publications démontre l’importance de ce champ de recherche. Il en ressort que la notion de commensal en tant que ¡soi¿ ou ¡non soi¿ doit être reé´valuée à la lumière des données récentes. De plus, les informations acquises démontrent le rôle majeur des chaînes courtes d’acides gras, des acides biliaires secondaires, des lipopolysaccharides (LPS), des peptidoglycanes, des dérivés de l’indole, et d’autres molécules ayant un rapport avec les bactéries, sur l’adaptation des cellules impliquées dans la protection de l’intestin contre ses commensaux, une fonction qui apparaît maintenant centrale dans l’incidence de la maladie métabolique. La littérature démontre que l’initiation des maladies métaboliques et de certaines co-morbidités spécifiques peut s’expliquer par un dialogue entre le microbiote et le système immunitaire intestinal. On peut donc maintenant considérer cette voie de recherche comme une source putative de biomarqueurs et de cibles thérapeutiques pour personnaliser le traitement de la maladie métabolique et de ses co-morbidités. Le microbiote intestinal est considéré comme un régulateur majeur de la maladie métabolique. Cela réconcilie la notion d’inflammation métabolique et le développement épidémique de la maladie. En plus des données montrant qu’un microbiote spécifique caractérise les patients affectés d’obésité, de diabète de type 2, ou de stéatose hépatique, les mécanismes responsables de la maladie pourraient être liés à la translocation du microbiote de l’intestin vers les tissus, qui induirait l’inflammation. Les mécanismes régulant ce processus sont basés sur les échanges entre le microbiote et le système immunitaire de l’hôte. La théorie hologénomique de l’évolution étaye ce concept et implique que les stratégies thérapeutiques destinées à contrôler la glycémie devraient prendre en compte aussi bien le microbiote intestinal que le système immunitaire de l’hôte. Cette revue discute les données les plus récentes sur l’impact bidirectionnel du dialogue entre le microbiote et le système immunitaire de l’hôte pour le contrôle de la maladie métabolique, de l’hyperglycémie et de l’obésité. Pour éviter des redondances avec la littérature, nous pointerons notre attention sur le système immunitaire intestinal, et nous identifierons les indications pour la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques, qui pourraient être fondées sur le contrôle de la translocation de bactéries intestinales vers les tissus. Ces stratégies devraient contrer le rôle joué par la dysbiose du microbiote dans le développement de l’inflammation métabolique. Les données récentes obtenues chez les rongeurs nous permettent de conclure qu’une détérioration du système immunitaire intestinal caractérise le développement de la maladie métabolique et peut en être la cause. La compréhension fine des mécanismes moléculaires impliqués pourrait permettre le développement d’une première ligne de traitement pour la maladie métabolique et ses co-morbidités.

Abstract

The aim of the review is to discuss about the role played by the defence crosstalk between the gut microbiota and the intestinal immune system, in the development of metabolic disease focusing on obesity and diabetes. Starting from physiological and pathological stand points and based on the latest published data, this review is addressing how the concept of the hologenome theory of evolution can drive the fate of metabolic disease. The notion of “metabolic infection” to explain the “metabolic inflammation” is discussed. This imply comments about the process of bacterial translocation and impaired intestinal immune defense against commensals. Eventually this review sets the soil for personalized medicine. The monthly increase in the number of publications on the gut microbiota to intestinal immune defense and the control of metabolism demonstrate the importance of this field of investigation. The notion of commensal as “self or non-self” has to be reevaluated in the light of the current data. Furthermore, data demonstrate the major role played by short chain fatty acids, secondary bile acids, LPS, peptidoglycans, indole derivatives, and other bacteria-related molecules on the shaping of cells involved in the intestinal protection against commensals is now becoming a central player in the incidence of metabolic diseases. The literature demonstrates that the onset of metabolic diseases and some specific co-morbidities can be explained by a gut microbiota to intestinal immune system crosstalk. Therefore, one should now consider this avenue of investigation as a putative source of biomarkers and therapeutic targets to personalize the treatment of metabolic disease and its co-morbidities. Gut microbiota is considered as a major regulator of metabolic disease. This reconciles the notion of metabolic inflammation and the epidemic development of the disease. In addition to evidence showing that a specific gut microbiota characterizes patients with obesity, type 2 diabetes, and hepatic steatosis, the mechanisms causal to the disease could be related to the translocation of microbiota from the gut to the tissues, which induces inflammation. The mechanisms regulating such a process are based on the crosstalk between the gut microbiota and the host immune system. The hologenome theory of evolution supports this concept and implies that therapeutic strategies aiming to control glycemia should take into account both the gut microbiota and the host immune system. This review discusses the latest evidence regarding the bidirectional impact of the gut microbiota on host immune system crosstalk for the control of metabolic disease, hyperglycemia, and obesity. To avoid redundancies with the literature, we will focus our attention on the intestinal immune system, identifying evidence for the generation of novel therapeutic strategies, which could be based on the control of the translocation of gut bacteria to tissues. Such novel strategies should hamper the role played by gut microbiota dysbiosis on the development of metabolic inflammation. Recent evidence in rodents allows us to conclude that an impaired intestinal immune system characterizes and could be causal in the development of metabolic disease. The fine understanding of the molecular mechanisms should allow for the development of a first line of treatment for metabolic disease and its co-morbidities.