Génétique et épigénétique de la schizophrénie et des psychoses

Genetics and epigenetics of schizophrenia and other psychoses

¹ Montreal Neurological Institute and Hospital, Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University, Montreal, Quebec, Canada.
² INSERM, U894, Laboratoire “Physiopathologie des maladies psychiatriques”, Centre de Psychiatrie et Neurosciences, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 102-108 rue de la Santé, 75014 Paris, France Institut de Psychiatrie-GDR 3557, Centre Hospitalier Sainte-Anne, Paris, France

Auteur correspondant : Oussama Kebir, oussama.kebir@inserm.fr

Reçu : 2 Mai 2017

Résumé

La schizophrénie et les autres troubles psychotiques sont des pathologies fréquentes et hétérogènes dont la physiopathologie reste encore mal comprise. Les avancées récentes en biologie moléculaire ont montré que plusieurs types de variations génétiques étaient impliqués dans ces troubles. Ces facteurs peuvent correspondre à des variants rares à forte pénétrance ou à des variants communs de faible pénétrance. Ces variants peuvent également se combiner entre eux. En pratique clinique, la recherche de ces variants peut aider à la prise en charge et au conseil génétique dans certains cas. S’il est indéniable que des facteurs génétiques sont impliqués dans ces troubles, ceux-ci ne suffisent pas à eux seuls à expliquer le phénotype. En effet, les psychoses sont des maladies complexes qui nécessitent des interactions entre gène(s) et facteurs d’environnement. Le substrat moléculaire de ces interactions pourrait reposer sur l’épigénétique qui regroupe la méthylation de l’ADN, les modifications des histones et les micro-ARN. L’implication de ces trois mécanismes a pu être décrite dans le champ de la schizophrénie mais les études sont encore trop rares et disparates pour faire émerger des conclusions définitives. En outre, ces mécanismes génétiques et épigénétiques sont imbriqués puisque l’épigénome est régulé par des gènes. Les bases génétiques et épigénétiques des psychoses sont importantes à explorer car elles ouvrent la voie à une redéfinition des diagnostics sur des bases biologiques et qu’elles constituent de possibles pistes thérapeutiques.

Abstract

Schizophrenia and other psychoses are categorical psychiatric diagnoses corresponding to frequent and heterogeneous disorders. Their physiopathology still remains largely unknown despite numerous recent advances. In particular, the last decade has identified different types of genetic variants, thanks to emergence of high-throughput methods. These methods allow both the identification of rare variants with a large effect such as punctual mutations or copy-number variants and the identification of frequent variants with a limited effect such as polymorphisms. Many impacted genes have been identified showing a very high genetic heterogeneity of psychoses. These genes are overrepresented in synaptic and neurotransmission pathways. Only a small fraction of psychoses could be easily explained by genetics but this screening in clinical practice is important as it can lead to therapeutic challenge or genetic counselling. Nowadays, it is clear that the pathophysiology of the psychoses can only be understood by an integrative approach taking into account the interaction between genes and environment. This interaction could be mediated by the epigenome defined as the modification of gene expression without changes in DNA sequence. Epigenome is stable but could be modified by environmental factors. Several epigenetic mechanisms have been studied in psychosis, in particular the DNA methylation, the modification of histones and the microRNA. All of these mechanisms are under regulation by genetic factors and variants in these epigenetic-involved genes and cofactors have been also associated with schizophrenia. Thus, pathophysiology of psychosis is complex and morestudiesare needed before definitive conclusions. Altogether, the recent advances in the genetics and epigenetics of psychosis are promising and could open the way to a recategorization of these disorders as well as the identification of new therapeutic targets.