Article

Mécanismes d’action et perspectives thérapeutiques du LSD : état des lieux actuel

Mechanisms of action and therapeutic perspectives of LSD: Current status

Institut Cellule Souche et Cerveau, INSERM U1208, Université Claude Bernard Lyon 1, 18 avenue Doyen Lépine, 69500 Bron, France

^* Auteur correspondant : nasser.haddjeri@inserm.fr

Reçu : 30 Mai 2025

Résumé

Le trouble dépressif majeur (TDM) est l’une des pathologies psychiatriques les plus répandues, touchant plus de 350 millions de personnes dans le monde. Les traitements standards, principalement les antidépresseurs agissant sur les systèmes monoaminergiques (sérotonine, dopamine, noradrénaline), montrent des limites notables. Aussi, la dépression résistante au traitement (DRT), définie par l’échec d’au moins deux antidépresseurs, concerne environ 30 % des patients atteints de TDM. Ce tableau clinique complexe incite à explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Parmi elles, les psychédéliques tels que le LSD (acide lysergique diéthylamide) suscitent un intérêt croissant. En agissant principalement sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et en influençant les voies glutamatergiques, le LSD semble favoriser une forme de neuroplasticité durable. Ce mécanisme pourrait expliquer l’apparition rapide et la persistance de ses effets antidépresseurs. Actuellement, plusieurs essais cliniques cherchent à mieux comprendre dans quelles conditions cette molécule pourrait être utilisée en toute sécurité pour traiter la dépression majeure. Ces recherches doivent néanmoins surmonter plusieurs défis, notamment la mise au point de placebos efficaces et la prise en compte des réponses subjectives intenses que le LSD peut susciter. Bien que son usage thérapeutique demeure expérimental, le LSD représente une piste sérieuse face aux limites des traitements conventionnels. Il est donc essentiel de poursuivre les recherches pour confirmer ces résultats et permettre, un jour, leur intégration en toute sécurité dans la pratique médicale.

Abstract

Major depressive disorder (MDD) is a prevalent and disabling condition affecting over 350 million individuals worldwide. Although conventional antidepressants targeting serotonin, dopamine, and noradrenaline pathways provide benefit for many, a substantial proportion of patients experience inadequate response. Treatment-resistant depression (TRD), defined by failure to respond to at least two antidepressant trials, affects approximately 30% of patients with MDD and poses significant clinical challenges. Emerging research is exploring novel therapeutics such as psychedelics, notably LSD (lysergic acid diethylamide). Unlike standard antidepressants that target singular pathways, LSD modulates both the serotonin system, particularly the 5-HT2A receptor, and the glutamatergic system, which are critical in neurocircuitry underlying mood regulation. This dual mechanism may enhance neuroplasticity, potentially accounting for the rapid and sustained antidepressant effects observed in preliminary studies. Ongoing clinical trials aim to evaluate the efficacy and safety of LSD-assisted therapy in MDD, especially TRD. Methodological challenges include designing appropriate placebo controls and ensuring rigorous psychological support to manage the acute psychedelic experience. While still investigational, LSD-assisted therapy represents a promising avenue that may complement existing treatments. Further research is necessary to confirm its clinical utility and establish protocols for safe integration into psychiatric practice.