O-GlcNAc glycosylation des protéines et régulation de la signalisation cellulaire : implication en physiopathologie

Protein O-GlcNAcylation and regulation of cell signalling: involvement in pathophysiology

¹ Institut Cochin, Université Paris Descartes, CNRS (UMR 8104), Paris, France
² INSERM, U1016, Paris, France

Auteur correspondant : Tarik Issad, Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Reçu : 12 Mai 2014

Résumé

La O-GlcNAcylation des protéines cytosoliques ou nucléaires est une modification post-traductionnelle réversible, dynamique, analogue à la phosphorylation, qui contrôle les activités cellulaires en fonction de la disponibilité en glucose. Deux enzymes seulement, l’OGT (O-linked N-acetyl-glucosaminyltransferase) et l’OGA (O-linkedN-acetyl-β-D glucosaminidase), régulent l’addition ou le retrait du GlcNAc (N-Acétyl glucosamine) sur les sérines ou thréonines des protéines. La O-GlcNAcylation peut moduler l’état de phosphorylation, la localisation sub-cellulaire, la stabilité ou l’activité enzymatique des protéines. Des modifications de O-GlcNAc ont été décrites dans plusieurs pathologies humaines. Une diminution de O-GlcNAc dans le cerveau semble associée à la maladie d’Alzheimer, alors qu’une augmentation de O-GlcNAcylation des protéines a été décrite dans différents types de cancers. Par ailleurs, dans les situations d’hyperglycémie chronique, une augmentation de la O-GlcNAcylation de certains facteurs de transcription et des protéines de la signalisation de l’insuline pourrait participer au phénomène de glucotoxicité, en particulier en aggravant la résistance à l’insuline et les altérations β-pancréatiques. Alors que de nombreux biologistes ignorent encore jusqu’à l’existence de cette modification, les perturbations de O-GlcNAcylation observées dans des pathologies majeures soulignent l’urgence d’une meilleure compréhension de son rôle dans le fonctionnement de la cellule.

Abstract

O-GlcNAcylation corresponds to the addition of N-acetyl glucosamine (GlcNAc) on serine or threonine residues of cytosolic and nuclear proteins. This reversible post-translational modification regulates protein phosphorylation, sub-cellular localisation, stability and activity. Only two enzymes, OGT (O-linked N-acetyl-glucosaminyltransferase) and OGA (O-linked N-acetyl-β-D glucosaminidase), control the addition and removal of GlcNAc from more than a thousand of proteins. Alternative splicing generates different isoforms of OGT and OGA, and address these enzymes to different sub-cellular compartments (mitochondria, cytosol...), restraining their action to specific subsets of substrates. Moreover, interaction with adaptor proteins may also help address these enzymes to specific substrates. Alterations in protein O-GlcNAcylation have been observed in a number of important human diseases, such as Alzheimer, cancer and diabetes. A reciprocal relationship between Tau protein phosphorylation and O-GlcNAcylation has been observed, and decreased O-GlcNAcylation in the brain of patients with Alzheimer diseases may favour Tau aggregation, destabilisation of microtubules and neuronal alterations. Alterations in OGT/OGA expression levels, and in protein O-GlcNAcylation, have been described in different types of cancer, and much evidence indicates that O-GlcNAcylation may participate in abnormal proliferation and migration of cancer cells. O-GlcNAcylation of transcription factors and signalling effectors may also participate in defects observed in diabetes. Indeed, in situation of chronic hyperglycaemia, abnormal O-GlcNAcylation may have deleterious effect on insulin secretion and action, resulting in further impairment of glucose homeostasis. Therefore, O-GlcNAcylation appears to be a major regulator of cellular activities and may play an important part in different human diseases. However, because of the large spectrum of OGT and OGA substrates, targeting O-GlcNAc for treatment of these diseases will be a highly challenging task.