Numéro |
Biologie Aujourd'hui
Volume 208, Numéro 2, 2014
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Page(s) | 119 - 136 | |
Section | Signalisation de l’insuline et insulino-résistance | |
DOI | https://doi.org/10.1051/jbio/2014013 | |
Publié en ligne | 8 septembre 2014 |
Contrôle de la signalisation et de l’action de l’insuline par la protéine Grb14
Control of insulin signalisation and action by the Grb14 protein
1
INSERM, U1016, Institut Cochin, 22 rue Méchain, 75014
Paris,
France
2
CNRS, UMR 8104, Institut Cochin, 22 rue Méchain, 75014
Paris,
France
3
Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 24 rue du Faubourg Saint
Jacques, 75014
Paris,
France
Auteur correspondant : Anne-Françoise Burnol,
anne-francoise.burnol@inserm.fr
Reçu :
24
Avril
2014
Les effets de l’insuline sur le métabolisme et la croissance cellulaires sont relayés par un récepteur tyrosine kinase spécifique, qui en phosphorylant plusieurs substrats déclenche l’activation de deux voies de signalisation majeures, la voie phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K)/Akt et la voie Ras/extracellular signal-regulated kinase (ERK). L’activation du récepteur et des voies de signalisation de l’insuline est aussi soumise à un rétrocontrôle négatif mettant en jeu différents mécanismes, notamment l’interaction du récepteur et de ses substrats avec des protéines inhibitrices. Après une description des principaux mécanismes impliqués dans l’activation et l’atténuation de la signalisation de l’insuline, cette revue se focalisera sur son contrôle par la protéine adaptatrice Grb14, membre de la famille de protéines Grb7. Cette protéine a été identifiée comme un inhibiteur de la signalisation et de l’action de l’insuline, et elle est impliquée dans la résistance à l’insuline associée au diabète de type 2 et à l’obésité. L’analyse du mécanisme moléculaire d’action de Grb14 a montré qu’en s’associant au récepteur de l’insuline activé, Grb14 inhibe son activité catalytique et l’activation des voies de signalisation qui en dépend. Cependant, les conséquences de l’invalidation du gène de Grb14 sont complexes et tissu-spécifiques, et certains effets de Grb14 sur la signalisation de l’insuline semblent liés à son interaction avec des protéines effectrices en aval du récepteur. L’inhibition pharmacologique de Grb14 devrait permettre d’améliorer la sensibilité à l’insuline et la régulation de l’homéostasie énergétique dans les situations de résistance à l’insuline.
Abstract
The action of insulin on metabolism and cell growth is mediated by a specific receptor tyrosine kinase, which, through phosphorylation of several substrates, triggers the activation of two major signaling pathways, the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K)/Akt pathway and the Ras/extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway. Insulin-induced activation of the receptor and downstream signaling is also subjected to a negative feedback control involving several mechanisms, among which the interaction of the insulin receptor and its substrates with inhibitory proteins. After summarizing the major mechanisms underlying the activation and attenuation of insulin signaling, this review focuses on its control by the Grb14 adaptor protein. Grb14 has been identif-ied as an inhibitor of insulin signaling and action, and is involved in insulin resistance associated with type 2 diabetes and obesity. Studies on the molecular mechanism of action of Grb14 have shown that, through interaction with the activated insulin receptor, Grb14 inhibits its catalytic activity and the activation of downstream signaling. However, the consequences of Grb14 gene invalidation are complex and tissue-specific, and some effects of Grb14 on insulin signaling appear to be linked to its interaction with effector proteins downstream the insulin receptor. Pharmacological inhibition of Grb14 should allow to enhance insulin sensitivity and improve energy homeostasis in insulin-resistant states.
Mots clés : Récepteur de l’insuline / adaptateur moléculaire / Grb14 / signalisation / inhibition
Key words: Insulin receptor / molecular adaptor / Grb14 / signal transduction / inhibition
© Société de Biologie, 2014
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