Implication du compartiment endosomal dans la signalisation cellulaire de l’insuline

Involvement of the endosomal compartment in cellular insulin signaling

¹ Inserm U1016 et CNRS UMR 8104, Institut Cochin, et Université Paris Descartes, 24 rue du Faubourg Saint Jacques, 75014 Paris, France
² Service Information Scientifique et Technique (IST) de l’Inserm, Délégation Régionale Inserm Paris V, 2 rue d’Alésia, 75014 Paris, France

Auteur correspondant : Bernard Desbuquois, Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser.

Reçu : 1 Juillet 2014

Résumé

Le récepteur de l’insuline et les protéines impliquées dans la signalisation de l’insuline résident dans différents compartiments subcellulaires et se redistribuent à l’intérieur de la cellule après activation. Traditionnellement, l’endocytose du complexe insuline-récepteur, qui relaie la dégradation du ligand et la déphosphorylation du récepteur, est considérée comme un mécanisme atténuant ou arrêtant la transmission du signal. Cependant, plusieurs observations suggèrent que l’endocytose du récepteur et/ou l’association de composants de la signalisation au compartiment endosomal sont aussi impliquées de manière positive dans la signalisation de l’insuline : (1) le récepteur de l’insuline reste transitoirement phosphorylé et activé après internalisation; (2) en réponse à l’insuline, différentes protéines de signalisation des voies PI3K/Akt et Ras/Raf/Mek/Erk s’associent aux endosomes ou à d’autres compartiments intracellulaires, dans lesquels elles sont phosphorylées et/ou activées; et (3) la déplétion et/ou la surexpression de protéines impliquées dans la régulation du trafic membranaire et de l’endocytose interfèrent avec la signalisation de l’insuline. Ces observations sont en faveur d’une régulation spatiale et temporelle de la signalisation de l’insuline et renforcent le concept selon lequel, comme pour d’autres récepteurs membranaires ayant une fonction de signalisation, endocytose et signalisation sont fonctionnellement liées.

Abstract

The insulin receptor and insulin signaling proteins downstream the receptor reside in different subcellular compartments and undergo redistribution within the cell upon insulin activation. Endocytosis of the insulin-receptor complex, by mediating ligand degradation and receptor dephosphorylation, is generally viewed as a mechanism which attenuates or arrests insulin signal transduction. However, several observations suggest that insulin receptor endocytosis and/or recruitement of insulin signaling proteins to endosomes are also involved in a positive regulation of insulin signaling: (1) upon internalization, the insulin receptor remains transiently phosphorylated and activated; (2) in insulin-stimulated cells or tissues, signaling proteins of the PI3K/Akt and Ras/Raf/Mek/Erk pathways are recruited to endosomes or other intracellular compartments, in which they undergo phosphorylation and/or activation; and (3) depletion or overexpression of proteins involved in the regulation of membrane trafficking and endocytosis interfere with insulin signaling. These observations support a spatial and temporal regulation of insulin signal transduction and reinforce the concept that, as for other membrane signaling receptors, endocytosis and signaling are functionally linked.