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Accueil Tous les numéros Volume 217 / Numéro 3-4 (2023) Biologie Aujourd’hui, 217 3-4 (2023) 253-263 Full HTML
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Numéro
Biologie Aujourd’hui
Volume 217, Numéro 3-4, 2023
Page(s) 253 - 263
DOI https://doi.org/10.1051/jbio/2023031
Publié en ligne 29 novembre 2023

© Société de Biologie, 2023

Abréviations

ATP : Adénosine tri-phosphate

BHB : β-hydroxybutyrate

FADH2 : Flavine adénine dinucléotide

KD : Régime cétogène (Ketogenic Diet)

MA : Maladie d’Alzheimer

MCT : Acides gras à chaîne moyenne (Medium Chain Triglycerides)

NADH : H+ (Nicotinamide adénine dinucléotide)

PET : Émission de positons

Présentation de la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer

Épidémiologie et signes cliniques de la maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer (MA) est la plus fréquente des maladies neurodégénératives touchant les personnes âgées. Selon les données de l’Organisation Mondiale de la Santé, elle est à l’origine de 60 % à 70 % des démences parmi les 55 millions de personnes atteintes de démences dans le monde. Les prévisions estiment qu’en 2050, ces chiffres auront triplé pour toucher 152 millions de personnes (Organisation Mondiale de la Santé, 2020). Les taux de prévalence de la MA sont de 10 % après 65 ans et augmentent à 40 % après 85 ans (Kumar et al., 2021). Il s’agit donc d’une préoccupation majeure de santé publique.

La MA est une démence qui s’installe de manière lente et progressive avec des troubles insidieux, car lorsque les premiers symptômes sont détectés, la maladie est déjà en place depuis une dizaine d’années (Soria Lopez et al., 2019). La dégénérescence peut se découper en plusieurs stades, où les symptômes s’aggravent progressivement (Figure 1). En premier, le stade préclinique (qui se développe sur une durée de 10 à 20 ans) où il n’y a pas de signe clinique visible, puis le stade pré-démentiel (5 ans), le stade démentiel (3 à 10 ans) et enfin le stade démentiel évolué (Jack et al., 2018).

Vignette : Figure 1 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 1

Stades d’évolution de la maladie d’Alzheimer. La maladie d’Alzheimer est progressive et se développe selon 4 stades : préclinique, prédémentiel, démentiel et démentiel évolué, où les symptômes de la maladie s’aggravent progressivement, jusqu’au décès du patient.

Facteurs de risques impliqués dans le développement de la maladie d’Alzheimer

La MA est une maladie multifactorielle, causée par des facteurs génétiques et environnementaux (INSERM, 2006). Quatre gènes sont impliqués dans les très rares formes monogéniques de MA, le plus fréquemment concerné étant le gène encodant la préséniline 1 (PSEN1) Ces mutations génétiques ont pour conséquence la production du peptide amyloïde (Aβ), dont l’accumulation sous forme de plaques est un des deux signes pathognomiques de la MA (Soria Lopez et al., 2019). Il existe aussi de nombreux facteurs de risque génétique des formes sporadiques, en particulier l’allèle ApoE4 de l’apolipoprotéine E (Zhong & Weisgraber, 2009).

Les facteurs de risque environnementaux impliqués dans la MA sont l’âge, les maladies cardio-vasculaires comme l’hypercholestérolémie, l’hypertension, l’athérosclérose, le diabète, l’obésité, le tabagisme, la dépression, l’inactivité cognitive et physique ou encore un manque d’éducation (pour revues, voir (Leibson et al., 1997 ; Stampfer, 2006 ; Diniz et al., 2013). Parmi ces facteurs, plusieurs études scientifiques démontrent le rôle prépondérant joué par les dérèglements du métabolisme énergétique, et notamment un déficit énergétique cérébral (Yin et al., 2016 ; Butterfield & Halliwell, 2019).

Physiopathologie de la maladie d’Alzheimer

La formation d’agrégats de protéines pathologiques au sein des neurones est un facteur majeur du développement de la MA. De façon précoce, on trouve chez les patients atteints de MA une hyperphosphorylation de la protéine Tau, qui a pour conséquence la formation de dégénérescences neurofibrillaires (Zhang et al., 2021), second signe pathognomique de la MA. Les neurones qui contiennent de la protéine Tau phosphorylée sont alors incapables d’exécuter les fonctions essentielles à la survie d’une cellule nerveuse, et conduisent à une neurodégénérescence. L’accumulation pathologique progressive de protéines Tau phosphorylées est utilisée comme biomarqueur d’évolution de la MA (Wegmann et al., 2021).

On trouve également des dépôts de plaques amyloïdes-β, qui sont fortement toxiques pour le cerveau. Elles favorisent notamment la phosphorylation anormale de la protéine Tau, aggravant la formation d’enchevêtrements neurofibrillaires (Zhang et al., 2021).

Bien que leur présence soit un indicateur post-mortem de la pathologie, le nombre de plaques correspond mal au degré de démence et ne peut donc pas être utilisé comme marqueur pronostic d’évolution de la MA (Majou, 2015).

L’accumulation des plaques amyloïdes et de protéines Tau anormales s’accompagne d’une activation des cellules microgliales, qui sont les macrophages résidents du système nerveux. Ce phénomène va mener à une augmentation des mécanismes neuro-inflammatoires, notamment la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, l’activation de l’inflammasome, du système du complément ou encore des caspases (Akiyama et al., 2000 ; Audinat & Arnoux, 2014 ; Heneka et al., 2015).

Enfin, les substrats énergétiques ainsi que les centrales énergétiques des cellules, les mitochondries, pourraient jouer un rôle important dans la pathogenèse de la MA, en particulier la réduction de l’apport cérébral en glucose et un dysfonctionnement mitochondrial (Perez Ortiz & Swerdlow, 2019).

Implication du déficit énergétique cérébral dans la maladie d’Alzheimer

Rôle des transporteurs au glucose

Alors que le poids du cerveau ne correspond qu’à environ 2 % du poids du corps total, il consomme à lui seul près de 20 % de l’énergie dérivée du glucose, faisant de lui l’organe qui est le plus gros consommateur de glucose (Mergenthaler et al., 2013).

Son transport dans le cerveau est assuré grâce à des glycoprotéines membranaires appelées GLUT (Transporteur de glucose) et plus particulièrement GLUT-1 et -3 qui sont largement exprimées par le cerveau des mammifères (Majou, 2015). Ils jouent un rôle central dans les fonctions cérébrales puisqu’ils assurent un approvisionnement en glucose suffisant en s’adaptant au niveau de glucose disponible et en réponse à l’activité cognitive (Koepsell, 2020). L’évaluation du métabolisme cérébral du glucose par tomographie par émission de positons (PET), montre une réduction de l’absorption du glucose par le cerveau, et plus particulièrement dans les régions les plus vulnérables à la pathologie de la MA (Mosconi, 2005 ; Herholz, 2010). Ainsi, à côté des PET amyloïde et Tau, la mesure de l’absorption du 18F-2-fluoro-2-déoxy-d-glucose, une molécule analogue au glucose, visualisable par PET, est une des mesures spécifiques et sensibles pour l’identification de troubles cognitifs (Mosconi, 2005 ; Blazhenets et al., 2021).

Les atteintes du métabolisme du glucose trouvées chez les patients pourraient être expliquées par une diminution du nombre de récepteurs GLUT-1 et -3 (Simpson et al., 1994 ; An et al., 2018). La déficience en récepteurs GLUT exacerbe les symptômes de la MA car un hypométabolisme général du glucose au niveau du cerveau est responsable d’une réduction de l’activité neuronale (Winkler et al., 2015 ; Nishida et al., 2017 ; Ryu et al., 2019). Cette diminution de l’expression des récepteurs GLUT semble être causée par la toxicité des plaques amyloïdes, bien que les mécanismes sous-jacents restent encore méconnus (Uemura & Greenlee, 2001 ; Zhu et al., 2014).

Rôle de la mitochondrie

Des modifications de la morphologie mitochondriale, une altération de l’activité enzymatique, des atteintes de la chaîne respiratoire et un stress oxydant important sont également observées (Parker, 1991 ; Manczak et al., 2006 ; Du et al., 2010 ; Terada et al., 2020). Ces dommages mitochondriaux sont responsables d’une diminution de la production d’ATP dans le cerveau (Figure 2) (Zhang et al., 2015 ; Ebanks et al., 2020). Les dysfonctions mitochondriales sont des facteurs importants de la neurodégénérescence, et sont retrouvées également dans la maladie de Parkinson (Wu et al., 2019). De façon similaire à la MA, la diminution de la biogénèse mitochondriale, les atteintes à sa fonction, la baisse de la production d’ATP et l’augmentation du stress oxydant, participent à la progression de la maladie de Parkinson (Prasuhn et al., 2021)

Dans la MA, les atteintes mitochondriales sont liées à l’accumulation des dépôts amyloïdes (Manczak et al., 2006 ; Du et al., 2010) et aux protéines Tau anormalement phosphorylées (Cheng & Bai, 2018).

Ainsi, le métabolisme du glucose, de son import jusqu’à son oxydation par les mitochondries, pourrait être une cible potentielle dans la lutte contre le développement de la MA.

Vignette : Figure 2 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 2

Mécanismes impliqués dans la neurodégénescence chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Au cœur des mécanismes de neurodégénerescence se trouvent les plaques amyloïdes, responsables de la mise en place d’un cercle vicieux, composé d’un hypométabolisme du glucose, de dysfonctions mitochondriales, d’une augmentation du stress oxydant et des processus inflammatoires, conduisant à un déficit énergétique. Figure réalisée en utilisant des images de Servier Medical Art. Servier Medical Art (Servier, Licence Creative Commons 3.0).

Prise en charge des patients atteints de la maladie d’Alzheimer

Les premiers médicaments mis sur le marché à la fin du XXème siècle étaient des inhibiteurs d’acétylcholine estérase (Marucci et al., 2021) mais l’insuffisance du service médical rendu font qu’aujourd’hui, ils ne sont plus remboursés par les systèmes de soins.

De nouveaux médicaments sont en cours d’évaluation clinique, notamment pour cibler la neuroinflammation, la protéine Tau ou encore les plaques amyloïdes (Conti Filho et al., 2023). En 2021, l’Aducanumab, un anticorps ciblant les plaques amyloïdes a été approuvé et commercialisé aux Etats-Unis, mais l’Agence Européenne des médicaments a rejeté la demande d’autorisation de ce médicament, faute de preuves cliniques suffisantes (Rahman et al., 2023). Récemment, une étude clinique randomisée a démontré des effets bénéfiques du Donanemab, un anticorps ciblant les fibrilles amyloïdes avant le stade plaque, qui a stoppé la progression de la MA chez 30 à 40 % des patients après 76 semaines de traitement (Sims et al., 2023). Bien que ces résultats soient prometteurs et que la recherche médicamenteuse soit active, un tel traitement curatif pour la MA reste en cours d’évaluation clinique.

La prise en charge médicamenteuse peut être complétée par un suivi psychologique, afin de traiter les troubles psychologiques et comportementaux des patients (Benoit et al., 2003). Il est aussi utile de poursuivre des activités physiques quotidiennes, puisque l’inactivité physique favorise le déclin cognitif, alors que la pratique régulière d’exercices physiques améliore la mémoire (Stephen et al., 2017 ; De la Rosa et al., 2020). Enfin, une prise en charge orthophonique est également proposée, afin de mobiliser les capacités cognitives du patient et de ralentir l’évolution des troubles qui apparaissent dans la MA (Swan et al., 2018).

Cependant, si une prise en charge globale de la MA permet de freiner l’avancée de la pathologie neurodégénérative en maintenant au maximum les capacités du patient, elle n’est à ce jour pas curative (Volkmer et al., 2020) : il pourrait donc être intéressant de la compléter, notamment par une prise en charge nutritionnelle (Figure 3).

Le déficit énergétique, notamment l’hypométabolisme du glucose, est un élément important dans la physiopathologie de la MA, or il n’est pas pris en compte dans les divers versants de la prise en charge du patient. Pourtant, il existe des alimentations protectrices qui agissent sur les facteurs de risque et peuvent ainsi retarder les premiers symptômes et le déclin cognitif (Otaegui-Arrazola et al., 2014 ; Loughman et al., 2021). Parmi ces régimes on trouve l’alimentation cétogène, pauvre en glucides et riche en lipides. Elle présente un indice glycémique faible et permet la production d’autres métabolites utilisables par le cerveau comme les corps cétoniques, qui pourraient induire des effets positifs pour les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer (Rusek et al., 2019).

Vignette : Figure 3 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 3

Prise en charge globale des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. La prise en charge de la maladie d’Alzheimer regroupe différents axes, notamment une approche médicamenteuse, un suivi psychologique, la mise en place d’activités physiques, ou encore un suivi orthophonique. Cette prise en charge pourrait également être renforcée par un encadrement nutritionnel. Figure réalisée en utilisant des images de Servier Medical Art. Servier Medical Art (Servier, Licence Creative Commons 3.0).

Effets bénéfiques de l’alimentation cétogène enrichie en triglycérides à chaîne moyenne dans la maladie d’Alzheimer

Définition et principes de l’alimentation cétogène

L’alimentation cétogène (KD, Ketogenic Diet), est une alimentation où l’apport en glucides est restreint au maximum (entre 5 et 10 % des apports énergétiques) et où un enrichissement important en lipides assure une couverture suffisante pour les besoins énergétiques du corps (70 à 80 % des apports) (Augustin et al., 2018). Elle s’oppose à l’alimentation moderne où les glucides sont la principale source d’apport énergétique (Figure 4).

Lorsque les glucides sont autant limités, le métabolisme se modifie pour couvrir les besoins énergétiques du cerveau et entre en état de cétose. Le foie produit à partir des acides gras des molécules appelées corps cétoniques, l’acétone est évacuée par voie pulmonaire mais l’acétoacétate et le β-hydroxybutyrate (BHB) rejoignent la circulation sanguine jusqu’au système nerveux. Ils traversent la barrière hémato-encéphalique, pénètrent dans les cellules nerveuses où ils sont retransformés en acétyl-CoA par les mitochondries pour produire de l’ATP (Meyer-Rogge & Meyer-Rogge, 2012) (Figure 5).

Certains acides gras, et plus particulièrement les triglycérides à chaîne moyenne (Medium Chain Triglycerides, MCT), sont plus efficaces pour produire des corps cétoniques. Ils sont présents principalement dans l’huile de coco et les matières grasses laitières. La production de corps cétoniques est significativement supérieure lors de la consommation de MCT par rapport aux triglycérides à chaîne longue classiquement trouvés par exemple dans l’huile d’olive ou de colza (Harvey et al., 2018 ; Norgren et al., 2020). Grâce à leur courte chaîne carbonée, ils traversent directement la membrane des entérocytes lors de la digestion et sont importés dans le foie où ils sont plus rapidement métabolisés en acétyl-CoA puis transformés en corps cétoniques (Schönfeld & Wojtczak, 2016). Ainsi, une alimentation KD enrichie en MCT pourrait être plus efficace pour induire un état de cétose (Bach et al., 1977 ; Liu & Wang, 2013).

À l’origine, l’alimentation KD a été mise au point en 1921 par le docteur Russell Wilder afin de traiter les épilepsies pédiatriques résistantes aux médicaments. La consommation d’une alimentation KD apparaît plus efficace pour réduire les crises d’épilepsie que l’utilisation d’anticonvulsifs (Wirrell et al., 2018 ; Lyons et al., 2020). Les effets bénéfiques du KD dans l’épilepsie semblerait passer par un effet neuroprotecteur des corps cétoniques (Gough et al., 2021 ; Wang et al., 2023). Ces dernières années, l’alimentation KD est plus fréquemment proposée dans la prise en charge de pathologies métaboliques, telles l’obésité, le diabète de type 2 ou encore certains cancers (Charlot et al., 2021 ; Kumar et al., 2021). Ainsi, l’alimentation KD pourrait présenter un intérêt dans la prise en charge de la MA (Hersant & Grossberg, 2022 ; Wang et al., 2023).

Vignette : Figure 4 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 4

Répartition des macronutriments de l’alimentation moderne versus l’alimentation cétogène. L’alimentation moderne est une alimentation où les glucides et les lipides occupent une part importante des macronutriments, alors que l’alimentation cétogène présente une restriction importante de la part des glucides et un enrichissement en lipides.
Vignette : Figure 5 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 5

Utilisation des corps cétoniques comme substrat énergétique pour le cerveau. Les corps cétoniques sont produits par les mitochondries du foie à partir de l’Acétyl-CoA puis sécrétés dans la circulation sanguine. Ils sont ainsi transportés jusqu’au cerveau où ils sont transformés à nouveau en Acétyl-CoA, qui pourra entrer dans le cycle de Krebs pour produire de l’ATP. Figure réalisée en utilisant des images de Servier Medical Art. Servier Medical Art (Servier, Licence Creative Commons 3.0).

Mécanismes neuroprotecteurs de l’alimentation cétogène

L’augmentation de la production de corps cétoniques par le foie est l’élément clé dans les effets neuroprotecteurs de l’alimentation KD. L’apport important en corps cétoniques, encore augmenté lorsque l’alimentation KD est enrichie en MCT, pallie le déficit énergétique provoqué par l’hypométabolisme général du glucose au niveau neuronal et assure un apport en ATP suffisant au cerveau (Jensen et al., 2020 ; Lilamand et al., 2022 ; Castro et al., 2023). Plusieurs études ont montré que l’augmentation de la production de corps cétoniques par une supplémentation en MCT améliorait le métabolisme énergétique du cerveau ainsi que les scores de certains tests cognitifs, témoignant d’une amélioration des capacités cognitives chez des patients atteints de la MA (Reger et al., 2004 ; Croteau et al., 2018 ; Fortier et al., 2019 ; Ota et al., 2019). Une autre étude, réalisée sur 10 patients atteints de MA, démontre que 3 mois d’alimentation KD enrichie en MCT étaient associés à une production significative de corps cétoniques et à une amélioration de leurs scores cognitifs mais à la perte des effets bénéfiques après l’arrêt du régime et le retour à une alimentation habituelle (Taylor et al., 2018).

Enfin, l’étude de Krikorian et al. (2012) s’est intéressée à la comparaison des effets entre une alimentation riche en glucides versus une alimentation KD sur les capacités cognitives de personnes âgées avec une déficience cognitive légère. Dans ce groupe de sujets, seule l’alimentation KD avait un effet positif sur la mémoire, et ces résultats étaient corrélés positivement avec les niveaux de corps cétoniques. Une amélioration de la fonction neurocognitive par l’alimentation KD pourrait donc retarder la neurodégénérescence précoce.

Les corps cétoniques, en plus de permettre une couverture énergétique cérébrale suffisante, présentent de nombreux effets neuroprotecteurs en modulant l’activité des cellules immunitaires (Benito et al., 2020). Le BHB peut se fixer à des récepteurs présents à la surface des macrophages et des cellules microgliales et les activer. Ces récepteurs régulent ainsi la fonction de ces cellules et agissent notamment sur une population de macrophages au phénotype neuroprotecteur (Zandi-Nejad et al., 2013 ; Rahman et al., 2014). Parmi les autres mécanismes neuroprotecteurs des corps cétoniques, on retrouve leur propriété antioxydante. Plusieurs études réalisées sur des modèles in vitro et in vivo ont montré que le BHB pouvait capter les dérivés réactifs de l’oxygène, diminuant ainsi le stress oxydant (Haces et al., 2008 ; Xie et al., 2015 ; Rojas-Morales et al., 2020). Chez le rat, les corps cétoniques ont permis une diminution des plaques amyloïdes et du stress oxydant, notamment en augmentant l’activité des enzymes antioxydantes (Ziegler et al., 2003 ; Xie et al., 2015).

L’alimentation cétogène module également l’inflammation, puisque les lipides, déclenchent l’activation de la voie de signalisation du facteur nucléaire kappa-B (NF-κB). Cette voie contrôle un grand nombre de gènes impliqués dans l’inflammation, ce qui permet de la réduire via une diminution de la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires (Straus & Glass, 2007 ; Hou et al., 2012 ; Dupuis et al., 2015). Un autre mécanisme anti-inflammatoire est médié par le BHB. Ce corps cétonique inhibe l’inflammasome, un complexe protéique impliqué dans les processus inflammatoires, induisant de cette façon une diminution de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (Youm et al., 2015 ; Goldberg et al., 2017 ; Shippy et al., 2020 ; Kong et al., 2022). Par ailleurs, chez les souris, la prise d’une alimentation cétogène réduit les niveaux de cytokines pro-inflammatoires dans le système nerveux (Yang & Cheng, 2010 ; Xu et al., 2022).

Enfin, l’alimentation cétogène ainsi que les MCT, pourraient agir positivement sur le métabolisme mitochondrial. La consommation de MCT augmente l’expression des protéines mitochondriales, notamment celles de la chaîne respiratoire, ainsi que les acteurs de la biogénèse mitochondriale (Turner et al., 2009 ; Wang et al., 2018 ; Hasan-Olive et al., 2019 ; Charlot et al., 2022 ; Gómora-García et al., 2023).

Ainsi, l’alimentation cétogène, d’autant plus si elle est enrichie en MCT, semble être une stratégie prometteuse dans la lutte contre la MA. En assurant au cerveau un apport suffisant en énergie, réduisant le stress oxydant et augmentant les capacités mitochondriales, elle pourrait agir sur plusieurs facteurs clés de la pathogenèse de la maladie, à savoir l’hypométabolisme du glucose, le déficit énergétique, l’inflammation et les dysfonctions mitochondriales (Figure 6). Ainsi, une prise nutritionnelle combinée aux traitements actuels pourrait améliorer les scores de tests cognitifs, et induire une meilleure compensation des troubles neurodégénératifs chez les patients atteints de la MA (Reger et al., 2004 ; Krikorian et al., 2012 ; Croteau et al., 2018 ; Taylor et al., 2018 ; Fortier et al., 2019 ; Ota et al., 2019).

Vignette : Figure 6 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 6

Mécanismes de neuroprotection médiés par l’alimentation cétogène enrichie en MCT. L’alimentation cétogène enrichie en MCT permet de lutter contre l’hypométabolisme du glucose grâce à la production de corps cétoniques, qui assurent un apport suffisant en substrats énergétiques au cerveau. Elle permet aussi d’améliorer les capacités mitochondriales, de réduire le stress oxydant et l’inflammation, ce qui est également bénéfique pour protéger les capacités oxydatives mitochondriales. Figure réalisée en utilisant des images de Servier Medical Art. Servier Medical Art (Servier, Licence Creative Commons 3.0).

Limites et perspectives

Même si l’alimentation cétogène paraît être une approche complémentaire intéressante pour lutter contre l’avancée de la MA, les études qui évaluent ses effets dans la MA restent encore peu nombreuses, sur des effectifs restreints, sans contrôle à long terme (Hersant & Grossberg, 2022). De plus, ce type d’alimentation restrictive présente des limites. Les effets secondaires mineurs les plus courants sont nausées, vomissements, maux de tête, fatigue, ou encore étourdissements. Ces symptômes étant causés par l’adaptation du métabolisme à la production de corps cétoniques, ils diminuent et disparaissent en quelques jours (Yuan et al., 2020 ; Moriconi et al., 2021). D’autres effets secondaires ont été rapportés au niveau de la santé cardio-métabolique avec une augmentation des marqueurs du métabolisme lipidique, une résistance à l’insuline ou encore une légère atrophie musculaire (Bielohuby et al., 2013 ; Ellenbroek et al., 2014 ; Grandl et al., 2018 ; Nakao et al., 2019). Cependant, ces effets négatifs sont principalement retrou-vés dans des études sur des modèles animaux ou lorsque le régime appliqué n’est pas correctement équilibré. Les études chez l’Homme montrent globalement une bonne tolérance de cette alimentation sans effets secondaires graves (Sumithran & Proietto, 2008 ; Włodarek, 2019 ; Alarim et al., 2020 ; Goss et al., 2020 ; Yuan et al., 2020 ; Charlot & Zoll, 2022).

La limite la plus importante du régime cétogène est la faible observance sur le long terme et la difficulté de maintenir un régime sans sucres ni glucides. En effet, les personnes âgées voient leur métabolisme se modifier, ce qui a un impact sur leur prise alimentaire (Drewnowski & Shultz, 2001). Physiologiquement, le goût et l’odorat diminuent, c’est pourquoi les personnes âgées se dirigent davantage vers des aliments au goût prononcé (Kondo et al., 2020). Ces personnes, et particulièrement les patients atteints de la MA, choisissent les aliments qui leur procurent du plaisir, et montrent une préférence pour les produits sucrés (Greenwood & Parrott, 2017 ; Whitelock & Ensaff, 2018). De même, la dénutrition des personnes âgées est un point important à surveiller et les recommandations de la Haute Autorité de Santé préconisent de ne pas réduire le sucre et les glucides de manière drastique, ce qui pourrait avoir un effet anorexigène (Haute Autorité de Santé, 2007). Comme l’alimentation cétogène proscrit le sucre, il s’agit donc d’une limite importante, nécessitant un encadrement strict des médecins et diététiciens pour limiter tout risque pour le patient et permettant d’expliquer aux malades et aux aidants les effets positifs de l’alimentation, d’indiquer les aliments autorisés et interdits et de suivre l’évolution de la santé du patient au quotidien.

Au vu de ces limites, il serait peut-être plus intéressant de proposer entre les cures de régime cétogène, un régime alimentaire plus souple qui pourrait être préconisé une ou deux fois par an durant un temps limité (maximum de quelques semaines/mois). Néanmoins, tout cela reste empirique et demande à être validé par des études menées chez des patients à différents stades de la maladie. Par exemple, le régime Atkins utilise le même processus de cétose tout en étant moins restrictif au niveau de la répartition des macronutriments. Une étude montre que la prise d’une alimentation Atkins chez des patients atteints de la MA à un stade peu avancé permet d’améliorer la mémoire épisodique et la vitalité (Brandt et al., 2019). Enfin, il pourrait être pertinent, sur du long terme, d’enrichir l’alimentation des patients en MCT. En effet, les MCT seuls sont capables d’augmenter la production de corps cétoniques et d’améliorer les capacités cognitives (Reger et al., 2004 ; Croteau et al., 2018 ; Fortier et al., 2019 ; Ota et al., 2019). Ainsi, la prise d’une gélule de MCT quotidienne pourrait être plus facile à mettre en place pour augmenter la production de corps cétoniques qu’une alimentation cétogène stricte.

Conclusions générales

Aujourd’hui, les études évaluant l’efficacité de l’alimentation cétogène dans la MA restent trop peu nombreuses, et les protocoles manquent de standardisation. Il n’existe pas pour le moment de consensus quant à la durée ou le type de régime (cétogène enrichi ou non en MCT, régime Atkins…) à utiliser pour que les effets bénéfiques sur la MA soient optimaux. De plus, ces approches doivent être testées aux différents stades de la MA afin de savoir à quel moment proposer une prise en charge nutritionnelle au patient. Le terrain de recherche dans ce domaine est vaste, les contraintes sont nombreuses et il reste encore à répondre à de nombreuses questions avant de pouvoir réellement établir les bénéfices de cette alimentation pour l’évolution de la MA et pour proposer cette approche en routine aux patients (Włodarek, 2019).

Déclaration de liens d’intérêts

L’équipe de Joffrey Zoll est financée en partie par l’industriel STEPAN et l’Université de Strasbourg.

Remerciements

Nous remercions Christèle Carli-Basset, Orthophoniste à Montlouis-sur-Loire, pour son aide dans la relecture et correction linguistique de cette revue.

Références

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Citation de l’article : Charlot, A., Lernould, A., Plus, I., et Zoll, J. (2023). Intérêt du régime cétogène dans la prise en charge de la maladie d’Alzheimer. Biologie Aujourd’hui, 217, 253-263

Liste des figures

Vignette : Figure 1 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 1

Stades d’évolution de la maladie d’Alzheimer. La maladie d’Alzheimer est progressive et se développe selon 4 stades : préclinique, prédémentiel, démentiel et démentiel évolué, où les symptômes de la maladie s’aggravent progressivement, jusqu’au décès du patient.
Dans le texte
Vignette : Figure 2 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 2

Mécanismes impliqués dans la neurodégénescence chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Au cœur des mécanismes de neurodégénerescence se trouvent les plaques amyloïdes, responsables de la mise en place d’un cercle vicieux, composé d’un hypométabolisme du glucose, de dysfonctions mitochondriales, d’une augmentation du stress oxydant et des processus inflammatoires, conduisant à un déficit énergétique. Figure réalisée en utilisant des images de Servier Medical Art. Servier Medical Art (Servier, Licence Creative Commons 3.0).
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Vignette : Figure 3 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 3

Prise en charge globale des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. La prise en charge de la maladie d’Alzheimer regroupe différents axes, notamment une approche médicamenteuse, un suivi psychologique, la mise en place d’activités physiques, ou encore un suivi orthophonique. Cette prise en charge pourrait également être renforcée par un encadrement nutritionnel. Figure réalisée en utilisant des images de Servier Medical Art. Servier Medical Art (Servier, Licence Creative Commons 3.0).
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Vignette : Figure 4 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 4

Répartition des macronutriments de l’alimentation moderne versus l’alimentation cétogène. L’alimentation moderne est une alimentation où les glucides et les lipides occupent une part importante des macronutriments, alors que l’alimentation cétogène présente une restriction importante de la part des glucides et un enrichissement en lipides.
Dans le texte
Vignette : Figure 5 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 5

Utilisation des corps cétoniques comme substrat énergétique pour le cerveau. Les corps cétoniques sont produits par les mitochondries du foie à partir de l’Acétyl-CoA puis sécrétés dans la circulation sanguine. Ils sont ainsi transportés jusqu’au cerveau où ils sont transformés à nouveau en Acétyl-CoA, qui pourra entrer dans le cycle de Krebs pour produire de l’ATP. Figure réalisée en utilisant des images de Servier Medical Art. Servier Medical Art (Servier, Licence Creative Commons 3.0).
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Vignette : Figure 6 Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 6

Mécanismes de neuroprotection médiés par l’alimentation cétogène enrichie en MCT. L’alimentation cétogène enrichie en MCT permet de lutter contre l’hypométabolisme du glucose grâce à la production de corps cétoniques, qui assurent un apport suffisant en substrats énergétiques au cerveau. Elle permet aussi d’améliorer les capacités mitochondriales, de réduire le stress oxydant et l’inflammation, ce qui est également bénéfique pour protéger les capacités oxydatives mitochondriales. Figure réalisée en utilisant des images de Servier Medical Art. Servier Medical Art (Servier, Licence Creative Commons 3.0).
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