Anomalies de la voie de signalisation CD3-TCR chez trois patients atteints de lymphopénie CD4+ idiopathique

Deficiency of the CD3-TCR pathway in three patients with idiopathic CD4+ lymphocytopenia

¹ Laboratoire d’Immunologie Cellulaire, CNRS UMR 7627, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
² Service d’Immuno-Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Paris, France
³ Service de Médecine Interne, Hôpital Avicenne, Bobigny, France
⁴ Tél. : 33 1 42 17 74 81. Fax : 33 1 42 17 74 90. e-mail : huberth@ccr.jussieu.fr.

Résumé

Le syndrome de Lymphopénie CD4+ Idiopathique (LCI) se définit par une déplétion stable des lymphocytes T CD4+ en l’absence de cause connue de déficit immunitaire. Il s’agit d’un syndrome rare chez l’adulte. Des déficits de prolifération aux mitogènes T ont été décrits chez certains de ces patients qui présentaient en outre des signes cliniques d’infection opportuniste. Nous avons émis l’hypothèse que des anomalies d’activation des lymphocytes T pourraient expliquer à la fois la déplétion CD4+ et le déficit immunitaire. Nous avons donc analysé, chez trois de ces patients, les événements biochimiques de la voie de signalisation CD3-TCR. Le patient 1 présentait une lymphopénie globale CD4+ et CD8+, alors que les patients 2 et 3 avaient une lymphopénie CD4+ sélective. Nous avons observé, chez tous les patients, un déficit prolifératif affectant uniquement la sous-population lymphocytaire T qui apparaissait déplétée. De plus, nous avons mis en évidence chez les patients 1 et 3 un défaut d’induction (d’intensité variable) des tyrosine phosphorylations protéiques dans les lymphocytes T CD4+, suggérant un déficit d’activation des tyrosine kinases, alors que les cellules T du patient 2 répondent normalement à la stimulation du CD3-TCR. Au total, ce travail démontre que l’hétérogénéité du syndrome de LCI se situe au niveau intracellulaire, et implique, dans deux des cas étudiés, des anomalies de protéines de la voie de signalisation CD3-TCR.

Abstract

Idiopathic CD4+ lymphocytopenia (ICL) is a rare syndrome affecting adults and defined by a stable loss of CD4+ T cells in the absence of any known cause of immune deficiency. Defective T-cell proliferations to mitogens and antigens have been described in some of such patients displaying clinical signs of immune deficiency such as opportunistic infections. We investigated here the hypothesis that T-cell depletion and dysfunction could be due to biochemical defects of the CD3-TCR pathway in CD4+ and/or CD8+ subsets from three patients with severe stable ICL (below 150 CD4+ T cells/µl) and opportunistic infections. Patient 1 had a general T lymphocytopenia, whereas patients 2 and 3 displayed a selective loss of CD4+ T cells. We observed in all patients a major reduction of the proliferative response to CD3-TCR stimulation that affected only the depleted T-cell subpopula-tion. Moreover, in two cases, impaired early biochemical events of the CD3-TCR pathway were detected. In patient 1 and 3, we found a defect (of distinct intensity) of CD3-induced protein tyrosine phosphorylation in CD4+ cells compared to control cells, whereas this process was normally induced in CD4+ T cells from patient 2. Taken together, this study reveals that the heterogeneity of the ICL syndrome was situated at the cellular level, and involved in two cases abnormalities of transducing molecules of the CD3-TCR pathway.