Marqueurs pharmacologiques prédictifs de la neutropénie chimioinduite par le cisplatine (CDDP)

Predictive pharmacological markers of cisplatin (CDDP) induced neutropenia in cancer patients

¹ EA 697 Pharmacocinétique et Phannaco-toxicologie Oncologiques Expérimentales et Cliniques, Faculté de Pharmacie, 34060 Montpellier Cedex 2.
² INSERM, CRLC Val d’Aurelle, 34298 Montpellier Cedex 5.
³ UMR 9921, UMI, MONTPELLIER, 34060 Montpellier Cedex 2.

Résumé

Le but de notre étude est de montrer l’intérêt du dosage du platine plasmatique, salivaire et intralym-phocytaire pour prédire une toxicité hématologique de grade 4 au cours du même cycle de chimiothérapie. Le CDDP a été administré en perfusion de 2 heures à la dose standard de 100 mg/m². Des prélèvements sanguins ont été effectués, d’une part, chez quatorze patients pour l’évaluation du platine total plasmatique et du platine lié à l’ADN lymphocytaires (adduits) et, d’autre part, chez 3 autres patients pour l’évaluation des concentrations salivaires. Les concentrations au Cmax et 1 heure après la fin de perfusion, sont significativement plus élevées pour les cycles au cours desquels une neutropénie de grade 4 est apparue (10 cycles sur 19) (respectivement 2,60 vs 2,05 et 2,55 vs 2,00 mg/l p < 0,05). Les adduits de platine lymphocytaires sont inférieurs à la limite de détection de la méthode de dosage utilisée, l’ICPMS. Des concentrations significatives en platine ont été évaluées dans la salive (0,050-0,080 mg/l) représentant 2 à 3 % des concentrations plasmatiques en platine total aux mêmes temps. Il faudra cependant démontrer la stabilité du rapport salive/plasma avant de proposer la substitution du dosage plasmatique par le dosage salivaire sur un plus grand échantillon de patients. L’ajustement de posologie à partir d’un dosage salivaire présenterait l’avantage d’être moins contraignant pour le patient et plus facile d’accès.

Abstract

The aim of this study was to demonstrate the value of the level of platinum in lymphocytes, plasma and saliva, in order to predict neutropenia during the same cycle after cisplatin chemotherapy. Plasma and lymphocytes samples were obtained from 14 patients receiving 100 mg/m² cisplatin in different combination. Saliva samples were obtained from 3 other patients. We found that platinum plasma concentration at the Cmax and 1 hour after the end of the infusion were significantly higher in the grade 4 neutropenia cycles (respectively 2.60 vs 2.05 and 2.55 vs 2.00 mg/l p < 0.05). Platinum DNA-adduct were not detectable by ICPMS. Maximum concentrations in saliva ranged between 0.05 to 0.08 mg/l at the end of the infusion. The ratio of platinum levels in plasma and saliva varied between 2 and 3 %. Saliva seems to be useful for therapeutic drug monitoring of cisplatin because it can be obtained by non invasive and patient-friendly-means. However, new studies are required to demonstrate the relationship between these two biological fluids.