Implication de récepteurs P2X et P2U dans l’effet constricteur de l’ATP sur le lit vasculaire pancréatique

Involvement of P2X and P2U receptors in the constrictor effect of ATP on the pancreatic vascular bed

Laboratoire de Pharmacologie, UPRES EA 1677, Faculté de Médecine, Institut de Biologie, Boulevard Henri IV, 34060 Montpellier Cedex 1, France.

Résumé

Nous avons étudié, sur le lit vasculaire pancréatique du Rat, les effets de l’ATP dans deux conditions expérimentales différentes. 1) En présence d’indomé-thacine, inhibiteur de la cyclooxygénase et de la formation de prostacycline (PGI2), l’ATP (substance agissant sur les récepteurs P2Y vasodilatateurs et P2X et P2U vasoconstricteurs) a été utilisé à une concentration (165 µM) qui ne modifie pas, par elle-même, le débit vasculaire pancréatique. L’indomé-thacine (10 µM) permet de révéler un effet vasocons-tricteur de l’ATP : il apparaît une diminution du débit, qui est faible mais significative et durable. Cet effet est différent de celui induit par la stimulation des récepteurs P2X et rappelle celui dû à l’activation des récepteurs P2U. 2) En présence de tosilate de 2,2’pyridylisatogène (PIT) utilisé à deux concentrations différentes, l’une (5 µM) bloquant les effets de type P2Y sur la cellule B insulino-sécrétrice et les vaisseaux pancréatiques, l’autre (25 µM) bloquant les effets de type P2X sur les vaisseaux. Selon la concentration de PIT utilisée, les effets de l’ATP sur les vaisseaux sont différents. Dans les deux cas, l’ATP n’induit qu’une vasoconstriction, mais la diminution du débit présente une cinétique totalement différente. En présence de 5 µM de PIT, il apparaît une vasoconstriction importante et immédiate, suivie d’une vasoconstriction moins prononcée mais durable, qui peuvent être attribuées respectivement à un effet sur les récepteurs P2X et sur les récepteurs P2U. Cette hypothèse est confortée par le fait que l’utilisation de PIT à 25 µM supprime totalement la vasoconstriction immédiate et intense mais transitoire et qu’il n’existe plus qu’une vasoconstriction de type P2U, progressive et durable.

De ces données, il ressort que : 1) la PGI2 joue un rôle dans les effets vasodilatateurs de l’ATP; 2) aux concentrations utilisées, le PIT ne bloque pas la vasoconstriction induite par l’activation des récepteurs P2U ; 3) l’effet de l’ATP sur les vaisseaux pancréatiques dépend d’un équilibre entre ses effets vasodilatateurs liés à une activation des récepteurs P2Y et ses effets vasoconstricteurs qui font intervenir deux types de récepteurs P2X et P2U.

Abstract

The effects of ATP on the pancreatic vascular bed were studied on the isolated rat pancreas perfused at a constant pressure so as any change in the vascular tone induces a modification in the flow rate. This study was performed in two different experimental conditions: 1) In the presence of indomethacin, inhibiting the cyclo-oxygenase and prostacyclin (PGI2) synthesis, ATP (which acts on vasodilatator P2Y receptors and vasoconstrictor P2X and P2U receptors) was used at a concentration (165 µM) which did not modify per se the vascular flow rate. With indomethacin, ATP induced a slight but significant and long lasting decrease in the flow rate. This effect is different from that induced by the stimulation of P2X receptors; it is comparable to that induced by the activation of P2U receptors. 2) In the presence of 2,2’pyridylisatogen tosilate (PIT) used at two different concentrations, the first (5 µM) inhibiting the P2Y effects on insulin secreting B cells and pancreatic vessels, the second (25 µM) inhibiting the P2X effects on pancreatic vessels. The effects of ATP are different according to the concentration of PIT. In both cases, ATP induced only a vasoconstriction. However, the kinetics of the flow rate is totally different: in the presence of 5 µM PIT, an immediate and drastic vasoconstriction was observed, followed by a long lasting vasoconstriction of lesser magnitude, which can be ascribed to P2X and P2U receptor activation, respectively. This hypothesis was confirmed by the results in the presence of PIT at 25 µM. At this concentration this compound completely suppressed the drastic and transient vasoconstriction, so that only a progressive and long lasting vasoconstriction of the P2U type could be observed.

From these results, it can be concluded that: 1) PGI2 plays a part in the vasodilatator effects of ATP. 2) At the concentrations used, PIT does not block the vasoconstriction induced by P2U receptors. 3) The effects of ATP on pancreatic vessels is dependent on the balance between its vasodilator effect due to the activation of P2Y receptors and its vasoconstrictor effect which involves two types of receptors: P2X and P2U.