Mode d’action moléculaire des fibrates

Molecular mechanism of action of fibrates

Département d’Athérosclérose, Université de Lille II, Unité INSERM 325, Institut Pasteur. 1, rue du Professeur Calmette, 59019 Lille Cedex.

Résumé

Les fibrates correspondent à des molécules découvertes et utilisées depuis de nombreuses années, connus pour présenter des effets pléiotropiques sur le métabolisme des lipides. Leur mécanisme d’action moléculaire est resté mystérieux jusqu’à une période très récente. Durant ces cinq dernières années, nous avons montré que les effets pharmacologiques des fibrates dépendent de leur liaison à des facteurs nucléaires et particulièrement au facteur dénommé “Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha” (PPARα). La liaison d’une molécule de fibrate au PPARα induit l’activation ou l’inhibition d’une multitude de gènes engagés dans le métabolisme des lipides du fait qu’elle active le PPARα et permet la stimulation par ce dernier d’un élément de réponse (Peroxisome Proliferator Response Element : PPRE) situé dans les promoteurs des différents gènes. Les fibrates diminuent les concentrations plasmatiques des triglycérides en modulant l’expression de nombreux gènes codant pour des protéines engagées dans le métabolisme des acides gras (fatty acid transport protein, acyl-CoA synthetase, etc.) et aussi en augmentant la synthèse de la lipoprotéine lipase et en réduisant celle de l’apolipoprotéine C-III. De plus, les fibrates augmentent les concentrations de HDL cholestérol en stimulant les synthèses des apolipo-protéines A-I et A-II. Nous avons récemment démontré que les fibrates présentent des propriétés anti-inflammatoires en modulant de façon indirecte l’activité du facteur nucléaire NF-kappa B. Nous suggérons donc que les fibrates réduisent le développement de l’athérosclérose chez les patients en améliorant leur profil lipidique plasmatique mais aussi en réduisant la composante inflammatoire au niveau de la paroi vasculaire.

Abstract

Fibrates are old hypolipidemic drugs with pleitro-pic effects on lipid metabolism. Until, recently their intimate molecular mechanisms of action were mysterious. In the late 5 years, we have shown that the pharmacological effects of fibrates depend on their binding to “Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha” (PPARα). The binding of fibrates to PPARα induces the activation or the inhibition of multiple genes involved in lipid metabolism through the binding of the activated PPARα to “Peroxisome Proliferator Response Element” (PPRE) located in the gene promoters. Fibrates reduce plasma triglyceride levels by altering the expression of numerous genes coding for proteins involved in fatty acid metabolism (fatty acid transport protein, acyl-CoA synthetase, etc.) and also by increasing the lipoprotein lipase synthesis and decreasing the apolipoprotein C-III synthesis. Fibrates increase HDL cholesterol levels by increasing apolipoprotein A-I and apolipoprotein A-II synthesis. Furthermore, we recently demonstrated that fibrates are potent anti-inflammatory molecules through an indirect modulation of the nuclear-factor-kappa B activity. Therefore, we suggest that fibrates inhibit atherosclerosis development not only by improving the plasma lipid profile but also by reducing inflammation in the vascular wall.