Récepteurs cellulaires des adénovirus humains

Cell receptors for human adenoviruses

Laboratoire de Virologie et Pathogenèse Moléculaire, Faculté de Médecine de Montpellier, CNRS UMR 5812, Institut de Biologie, 2, boulevard Henri IV, 34060 Montpellier.

Résumé

Lors des étapes précoces de l’infection par l’adénovirus humain, le virus s’attache à un récepteur de la membrane cellulaire dit « récepteur primaire » par le truchement de la projection spiculaire (ou fibre) qui émane de chacun des douze capsomères situés aux apex de l’icosaèdre viral et appelés base de penton. L’étape suivante est l’endocytose des virions ainsi adsorbés, médiée par les intégrines de la membrane plasmique cellulaire (appelés « récepteurs secondaires ») et les motifs RGD et/ou LDV présents dans la séquence des bases de penton. L’étape d’endocytose est inhibée à 0°C, donc dépendante de la température, au contraire de l’étape d’attachement au récepteur primaire. Deux types de récepteurs primaires à haute affinité pour l’adénovirus viennent d’être identifiés, tous deux appartenant à la superfamille des immunoglobulines. L’un est un récepteur commun au Coxsackievirus B3 et à l’adénovirus (CAR), l’autre correspond à une région très conservée du domaine a-2 de la chaîne lourde des molécules de classe I du système majeur d’histocompatibilité (MHC-I-α2), recouvrant le tryptophane-167.

Le choix du récepteur primaire par le virus est guidé par des facteurs cellulaires et viraux. Sur le plan de la cellule, l’abondance relative d’un des récepteurs primaires par rapport à l’autre doit théoriquement privilégier l’utilisation de celui qui est le plus représenté : or, le récepteur CAR est principalement retrouvé à la surface des cellules d’origine mésenchymateuse, tandis que le récepteur MHC-I-α2 est parfaitement ubiquitaire. Sur le plan du virus, les déterminants moléculaires qui régissent le choix du récepteur ont été localisés au renflement distal de la fibre (la tête). Ces déterminants sont différents pour les deux types de récepteurs primaires. CAR reconnaît des motifs linéaires de la tête de la fibre de tous les sérotypes d’adénovirus sauf ceux appartenant au sous-groupe B, tandis que le récepteur MHC-I-α2 se lie à des épitopes conformationnels présents chez tous les sérotypes testés, y compris ceux du sous-groupe B. L’identification de ces deux récepteurs aura des conséquences non négligeables sur le ciblage cellulaire des vecteurs adénoviraux utilisés en thérapie génique.

Abstract

During the early stage of the adenovirus infection, the virion binds to a "primary receptor" on the host cell plasma membrane via the fibre projection jetting out of the penton base capsomers located at the twelve apices of the icosahedral capsid. The second step consists of a receptor-mediated endocytosis which involves membrane integrin molecules (the “secondary receptors”) and the RGD and/or LDV motifs of penton base. The latter step is inhibited at low temperature, whereas virus attachment to its primary receptor is temperature-independent. Two different primary receptors with a high affinity for the Adenovirus have been recently identified. One is common to Coxsackievirus B3 and adenovirus (CAR), the other one corresponds to a conserved region of the α-2 domain of the heavy chain of the major histocompatibility complex class I molecules (MHC-I-α2), overlapping tryptophane-167.

The receptor usage by the virus is governed by both cellular and viral parameters. On the cellular side, the relative abundance of one versus the other type of primary receptors would theoretically determine the virus choice: CAR receptor has been mainly found in tissues from mesodermic origin, whereas MHC-I-α2 is ubiquitous. On the virus side, the molecular determinants of the receptor usage have been mapped to the terminal knob of the fiber projection, and have been found to be different for CAR and MHC-I-α2. CAR recognizes linear motifs in fiber knobs in a subgroup-dependent manner, as it binds to all Adenovirus serotypes except for the subgroup B members. MHC-I-α2 however recognizes conformational epitopes carried by fiber knobs from all serotypes tested including subgroup B members. These results should have significant implications in the cell targeting of adenoviral vectors used in gene therapy.