Les hormones corticostéroïdes : mécanismes impliqués dans la reconnaissance de l’aldostérone par le récepteur aux minéralocorticoïdes

Mineralocorticoid hormones: mechanisms involved in the aldosterone recognition by the mineralocorticoid receptor

¹ INSERM U478, Faculté de Médecine Xavier Bichat, 16, rue Henri Huchard, 75018 Paris, France
² IGB MC, BP 163, 67404 Illkirsch, Cedex, France
³ oblin@bichat.insenn.fr

Résumé

L’aldostérone et le cortisol, principales hormones minéralocorticoïdes et glucocorticoïdes chez l’Homme, ont des structures très proches. Les deux hormones se lient au récepteur aux minéralocorticoïdes (RM) avec la même affinité, néanmoins le RM est activé préférentiellement par l’aldostérone, ce qui suggère que l’interaction de ces deux hormones avec le RM met en jeu des liaisons en partie distinctes. La construction d’un modèle tridimensionnel du domaine de liaison à l’hormone du RM humain, à partir de données cristallographiques du récepteur à l’acide rétinoïque associé à son ligand, a permis l’identification de plusieurs résidus du RM impliqués dans l’interaction avec l’aldostérone et le cortisol. Les résidus Gin 776 et Arg 817 font des liaisons hydrogène avec la fonction cétone en C3 du stéroïde et le résidu Asn 770 avec l’hydroxyle en C21. L’analyse de l’activité du récepteur sauvage ou muté en réponse à des stéroïdes hydroxylés en différentes positions du squelette stéroïdien ont permis d’arriver aux conclusions suivantes : I) l’interaction entre le résidu Asn 770 du RM et la fonction hydroxyle en C21 des corticostéroïdes est déterminante pour stabiliser le RM dans sa conformation active; 2) la présence d’un l’hémiacétal en 11-18 de l’aldostérone renforce la stabilité de la conformation active du RM, alors que les hydroxylés en 11β et en 17α du cortisol diminue sa stabilité. Ces résultats sont discutés à la lumière d’un modèle d’activation du RM.

Abstract

Aldosterone and cortisol, the major mineralocorticoid and glucocorticoid hormones in humans, are structurally very closed. Both hormones bind to the mineralocorticoid receptor (MR) with the same affinity. Nevertheless MR is preferentially activated by aldosterone, suggesting that the binding of these two hormones to MR involved some distinct contacts. We constructed a tridimensional model of the ligand-binding domain of the human MR, by taking as a template the structural data of the retinoid receptor associated with its ligand. The MR model allowed the identification of several residues involved in the interaction with aldosterone and cortisol. The residues Gin 776 and Arg 817 make hydrogen bonds with the 3-keto function and the residue Asn 770 with the C21-hydroxyl group. Analyses of the wild type and mutant MRs activities in response to corticosteroids bearing hydroxyl groups at various steroid skeleton position led to the following conclusions: 1) the interaction between the residue Asn 770 and the C21-hydroxyl group of corticosteroids is determinant for stabilizing the active MR conformation and 2) the stability of this conformation is enhanced by the 11-18 hemiketal group of aldosterone whereas it is decreaed by the 11β- and 17α-hydroxyl groups of cortisol. These results are discussed in the light of a model for the MR activation process.