Potentiel régénératif de l’organe de Corti après ototoxicité

Regenerative potential in the amikacin intoxicated organ of Corti

¹ INSERM UR254
² Histologie-Embryologie-Cytogénétique, Université Montpellier I, Faculté de Médecine, Montpellier, France.
³ Correspondance : Marc Lenoir, INSERM UR254, 71, rue de Navacelles, 34090 Montpellier, France Tél. : +33 (0)4 67 41 77 25. Fax : +33 (0)4 67 41 77 20. E-mail: lenoir@montp.inserm.fr

Résumé

Les cellules sensorielles de la cochlée sont détruites par le bruit, les médicaments ototoxiques et le vieillissement. Chez le mammifère, elles ne sont pas remplacées par de nouvelles cellules sensorielles et les déficits fonctionnels occasionnés sont définitifs. Pour faciliter l’émergence de nouvelles thérapies dans le domaine des surdités, il est utile de bien connaître la séquence des événements cellulaires et moléculaires qui accompagnent la disparition des cellules ciliées, ainsi que les mécanismes mis en jeu. Dans ce contexte, nous avons entrepris une série de travaux expérimentaux chez des rats traités par de fortes doses d’un antibiotique ototoxique, l’amikacine. Les cochlées des animaux ont été observées, à différents délais après le traitement, en microscopie électronique à balayage et à transmission et en microscopie confocale après marquage du tissu par des marqueurs fluorescents. Les résultats mettent en évidence l’existence de trois phases successives. La première correspond à la disparition des cellules sensorielles qui meurent par apoptose. Elle est suivie d’une phase de cicatrisation de l’organe de Corti au cours de laquelle survient une tentative de néodifférenciation des cellules sensorielles, à partir de cellules de soutien non-senso- rielles. Des processus de dédifférenciation cellulaire et d’apoptose interviennent au cours d’une troisième phase : ils font échouer la néodifférenciation et réduisent l’organe de Corti à un épithélium indifférencié, privé de son contingent de neurones auditifs. Ces données permettent d’envisager l’élaboration de stratégies à visées thérapeutiques. Des protocoles expérimentaux sont en cours d’étude.

Abstract

The auditory sensory cells are sensitive to a variety of influences such as noise, ototoxic drugs and aging. In the cochlea of mammals, the destroyed sensory cells are not replaced by new sensory cells. That leads to cochlear deafness, a frequent disease in human. Unfortunately, such auditory impairment is out of reach of treatment. The development of new therapeutic strategies in this field requires a precise knowledge of the mechanisms involved in auditory sensory cells disappearance and in organ of Corti’s degeneration. The aim of our study was to characterize cellular and molecular changes in the cochlea of rats which had been intoxicated with the ototoxic antibiotic amikacin. The animals were sacrificed at different survival times during and after the antibiotic treatment and their cochleas were investigated using transmission and scanning electron microscopy and using confocal microscopy after tissue labellings with different fluorescent probes.

The results revealed the existence of three periods. The first one corresponds to the disappearance of the sensory cells which die by apoptosis. During the second period, the organ of Corti undergoes a scarring process; concomitantly, a contingent of nonsen- sory supporting cells attempts to transdifferentiate directly into sensory cells. This process however fails, and the supporting cells never reach the status of hair cells. A general process of dedifferentiation of all the epithelial cells of the organ of Corti followed by a massive apoptosis of numerous epithelial cells and of most ganglion cells occurs during the third period. After that, the organ of Corti is definitely reduced to a simple monolayered epithelium.

On the basis of these data, experimental strategies aimed i) to protect the sensory cells against apoptosis and ii) to promote sensory cell regeneration are now under study. They might have important implications in human therapy.