Contrôle de la signalisation intracellulaire induite par les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF) sur la prolifération et la survie des cellules de l’épithélium pigmenté de la rétine : exemple de régulation de la signalisation des facteurs de croissance endogènes à la rétine

Regulation of proliferation-survival decisions is controlled by FGF1 secretion in retinal pigmented epithelial cells

INSERM U450, Développement, vieillissement et pathologie de la rétine, Affiliée CNRS, Association Claude Bernard : 29, rue Wilhem, 75016 Paris.

Résumé

L’épithélium pigmenté de la rétine (EPR) adulte est un tissu qui ne prolifère pas. De nombreuses pathologies oculaires sont dues à un EPR soit prolifératif soit en voie de dégénérescence. Le facteur de croissance des fibroblastes 2 (FGF2) est un facteur de croissance impliqué dans la survie des cellules de l’EPR in vitro. Cet effet est dû à l’activation d’une boucle autocrine impliquant la stimulation de l’expression du FGF1 endogène aux cellules de l’EPR et sa sécrétion.

Le FGF2 exogène active ses récepteurs FGFR1 et la protéine de signalisation ERK2 de façon prolongée, ce qui aboutit à l’induction de l’expression prolongée de la protéine anti-apoptotique BcL-x. Puisque le FGF1 ne possède pas de peptide signal lui permettant d’être sécrété par la voie classique golgienne, le rôle de la sécrétion du FGF1 a été étudié dans les phénomène prolifératif et apoptotique de l’EPR in vitro. La sécrétion forcée de FGF1, par l’ajout d’un peptide signal, induit une forte prolifération des cellules de l’EPR, alors que l’expression du FGF1 sans peptide signal n’induit pas la prolifération cellulaire. Par contre, en condition de stress (privation en sérum), les cellules exprimant le FGF1 avec peptide signal n’excrètent plus de FGF1 et meurent par apoptose, alors que les cellules exprimant le FGF1 sans peptide signal commencent à en sécréter et survivent. Cette étude suggère fortement que les activités de prolifération et de survie de l’EPR dépendent de la sécrétion du FGF1 qui est elle-même déterminée par les conditions environnementales de la cellule.

Abstract

Retinal pigmented epithelium (RPE) cells are of central importance in the maintenance of neural retinal function. RPE cell apoptosis is responsible for the development of a variety of retinal degeneration. The role of FGF2 was investigated on RPE cell proliferation and apoptosis in vitro. In the absence of serum, RPE cells died by apoptosis, while the addition of FGF2 greatly reduces apoptosis over a 7-day culture period. This is due to an autocrine loop involving secretion of endogenous FGF1 in the mechanism that govern FGF2-induced resistance to apoptosis. FGF2 induces long-term activation of FGFR1 and ERK1/2, and production of the anti-apoptotic protein BcL-x. Because FGF1 has no classical signal sequence to direct its secretion, we investigated the effects of FGF1 secretion on RPE proliferation and apoptosis in the absence of exogenous FGF2. Forced secretion of endogenous FGF1 by adding a signal peptide to the FGF1 molecule induces FGF1 secretion and cell proliferation in the presence of serum, while in FGF1 stops to be secreted and cell die in the absence of serum. Conversely, in cells cultured in the presence of serum, FGF1 without signal peptide is not secreted, but is secreted and rescue RPE cell from apoptosis when cells are cultured without serum. Thus, the proliferation and survival activities of endogenous FGF1 depend on the secretion of FGF1 which is determined by the cell environment.