Régulation de l’explosion oxydative des polynucléaires neutrophiles humains par les cytokines pro- et anti-inflammatoires

Regulation of oxidative burst of neutrophils by pro- and anti-inflammatory cytokines

¹ INSERM U479 et service d’Immunologie et d’Hématologie, CHU X. Bichat, 75018, Paris
² Faculté Xavier Bichat, Unité INSERM U 479, 16, rue Henri Huchard, 75018 Paris. Email : pocidalo@bichat.inserm.fr

Résumé

Les polynucléaires neutrophiles humains (PN) sont une des premières barrières de défense contre l’introduction d’un agent pathogène dans l’organisme. Ils sont un des pivots de l’immunité innée. Un des mécanismes majeurs conduisant à l’élimination de l’agent pathogène phagocyté est la production d’anions superoxyde, source d’autres formes réactives de l’oxygène (FRO). Cependant, la production par les PN de FRO de façon excessive ou dans un lieu inapproprié est susceptible de participer à l’induction de lésions tissulaires dans certaines maladies inflammatoires aiguës ou chroniques. Ceci souligne la nécessité d’une régulation fine et précise de cette production. Les FRO sont produites par un système multimoléculaire complexe, la NADPH oxydase dont l’activation et la régulation de cette activation dépendent de différents stimuli, de médiateurs de l’inflammation, de l’expression de leurs récepteurs par les PN, des signaux transductionnels qui régulent l’assemblage des différents composants et la formation d’une enzyme fonctionnellement active. Parmi les acteurs de cette régulation certaines cytokines présentes au niveau du foyer inflammatoire jouent un rôle majeur par différents mécanismes. Il peut s’agir d’un mécanisme de “priming” ou amorçage qui correspond au fait qu’un prétraitement par un agoniste augmente la réponse à un deuxième stimulus appliqué ultérieurement ; c’est notamment le cas du TNF, du GM-CSF et de l’IL-8. Les mécanismes en sont encore discutés. La résolution de l’inflammation nécessite une désactivation du système oxydasique. Les phénomènes de désensibilisation par les cytokines peuvent participer à ce phénomène. Une meilleure compréhension de ces phénomènes régulateurs est un préalable au développement de nouveaux agents pharmacologiques notamment dans les maladies inflammatoires.

Abstract

Human polymorphonuclear neutrophils play a key role in host defenses against invading microorganisms. In response to a variety of stimuli, neutrophils release large quantities of superoxide anion ([math]) in a phenomenon known as the respiratory burst. [math] is the precursor of potent oxidants, which are essential for bacterial killing and also potentiate inflammatory reactions. Regulation of this production is therefore critical to kill pathogens without inducing tissue injury. Neutrophil production of [math] is dependent on the respiratory burst oxidase, or NADPH oxidase, a multicomponent enzyme system that catalyzes NADPH-dependent reduction of oxygen to [math]. NADPH oxidase is activated and regulated by various neutrophil stimuli at infectious or inflammatory sites. Proinflammatory cytokines such as GM-CSF, TNF and IL-8 modulate NADPH oxidase activity through a priming phenomenon. These cytokines induce a very weak oxidative response by PMN but strongly enhance neutrophil release of reactive oxygen species on exposure to a secondary applied stimulus such as bacterial N-formyl peptides. Priming phenomena are involved in normal innate immune defense and in some inflammatory diseases. The mechanisms underlying the priming process are poorly understood, although some studies have suggested that priming with various agonists is regulated at the receptor and post-receptor levels. Resolution of inflammation involves desensitization phenomena and cytokines are involved in this process by various mechanisms. A better understanding of phenomena involved in the regulation of NADPH oxidase could help to develop novel therapeutic agents for inflammatory diseases involving abnormal neutrophil superoxide production.