Récepteur des androgènes : Pathologie moléculaire

¹ Unité d’Endocrinologie-Gynécologie Pédiatriques, Service de Pédiatrie I, Hôpital Anaud de Villeneuve, CHU Montpellier
² Service d’Honnonologie (Développement et Reproduction), Hôpital Lapeyronie et INSERM U. 439 (Pathologie Moléculaire des Récepteurs Nucléaires), CHU Montpellier
³ INSERM U.439, Pathologie Moléculaire des Récepteurs Nucléaires, 70 Rue de Navacelles, 34100 MONTPELLIER, Tél. : 04 67 33 86 96, Fax : 04 67 33 83 27, e-mail : ch.sultan@u439.montp.inserm.fr

Résumé

Les androgènes sont responsables de la différenciation, du développement et du maintien du phénotype masculin en participant à la régulation de nombreux organes androgéno-dépendants, à travers un récepteur nucléaire, le récepteur des androgènes (RcA). Après liaison de la testostérone ou de la dihydrotestosterone, le RcA se fixe sur des séquences d’ADN spécifiques et active la transcription de gènes-cibles. Des progrès considérables ont été accomplis dans les domaines moléculaires et structuraux du RcA comme dans celui de la régulation transcriptionnelle des gènes androgéno-régulés. Ils permettent d’envisager une meilleure approche de la relation structure/fonction du RcA à partir de l’analyse moléculaire des syndromes d’insensibilité aux androgènes (l’étiologie la plus fréquente des pseudo-hermaphrodismes masculins), des cancers de la prostate hormono-résistants, de l’amyotrophie spinobulbaire (Maladie de Kennedy), de stérilité isolée.

La génétique moléculaire permet aujourd’hui d’affirmer le diagnostic de l’une de ces affections par l’identification d’une mutation du gène du RcA, par la confirmation de ses conséquences in vitro après reconstruction de la mutation, par l’analyse tri-dimensionnelle du RcA et des conséquences de la mutation sur la structure du RcA.

Dans le domaine des insensibilités aux androgènes, l’absence d’identification de mutation du RcA a fait envisager la responsabilité d’anomalie de cofacteurs transcriptionnels. Dans ce sens, l’analyse du profil d’expression de ces cofacteurs couplée à l’expertise de la fonctionnalité du RcA endogène sur fibroblastes du patient s’avère prometteuse. En réalité, la mise en évidence de gènes-cibles (au niveau des organes génitaux externes) constituera l’étape fondamentale pour évaluer le degré de l’action cellulaire et moléculaire des androgènes.

Abstract

Androgens play a crucial role in the development, maintenance and regulation of male phenotype and reproductive physiology through the androgen receptor, a transcription factor.

Testosterone or dihydrotestosterone binding induces a transconformation of the androgen receptor and allows its translocation into the nucleus, where it recognizes specific DNA sequences. Recent developments in molecular genetics, as well as structural analysis of the androgen receptor, allow a better understanding of the structure/function relationship of this nuclear receptor. Molecular analyses of androgen insensitivity syndrome, as well as hormone-resistant prostate cancer, Kennedy’s disease and isolated male infertility, have been proved useful as privileged models for this purpose.

In the absence of identified AR receptor mutations in androgen insensitivity syndromes, abnormalities of transcriptional cofactor should he considered. Finally, identification of androgen-dependent genes will be helpful for evaluating the degree of the molecular defect of androgen action within target cells.