Peptides vasoactifs et développement de la sclérose rénale : apports de la transgenèse

Vasoactive peptides and renal sclerosis in transgenic mice

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Résumé

Les peptides vasoactifs sont impliqués dans le développement de la fibrose rénale comme le démontre l’efficacité de leurs antagonistes dans la prévention de la glomérulosclérose observée au cours de l’évolution de néphropathies expérimentales ou humaines. Les modèles transgéniques sont un nouvel outil utile à la compréhension des mécanismes à l’origine des effets pro-fibrosants de l’angiotensine II et de l’endothéline. Chez le rat, la surexpression des gènes humains de la rénine et de l’angiotensinogène provoque une fibrose rénale indépendamment des variations de pression artérielle. Des résultats similaires ont été obtenus lors de la surexpression du gène de l’endothéline-1 chez la souris. Des souris transgéniques exprimant le gène de la luciférase sous le contrôle du promoteur de la chaîne α2 du collagène de type I ont été étudiées. Dans cette souche de souris, l’augmentation d’expression de la luciférase rénale est un index précoce de la fibrose rénale. Lorsque ces animaux sont traités par un inhibiteur des NO synthases, l’élévation de l’activité luciférase des artérioles préglomérulaires et des glomérules précède l’augmentation de la pression artérielle systolique et l’apparition des lésions histologiques. Le traitement par des antagonistes des récepteurs de l’endothéline ou AT1 de l’angiotensine II prévient la synthèse de collagène I et la sclérose rénale lorsqu’il est administré en même temps que l’inhibiteur des NO synthases, indépendamment des variations de pression artérielle et entraîne une régression des lésions histologiques lorsqu’il est commencé tardivement. L’injection aiguë des peptides vasoactifs aux souris de cette souche démontre que l’effet pro-fibrosant de l’angiotensine II nécessite la participation ou la coopération de l’endothéline et du TGF-β. Les données expérimentales les plus récentes suggèrent que les voies de transduction impliquées dans les effets trophiques des peptides vasoactifs sont multiples et font intervenir la transactivation des récepteurs des facteurs de croissance, l’activation de kinases cellulaires comme les MAP/ERKinases et la rho kinase.

Abstract

Vasoactive peptides are implied in the development of renal sclerosis as evidenced by the efficiency of their antagonists in preventing glomerulosclerosis of experimental and human nephropathies. Genetically engineered models provide a new approach to investigate the mechanisms of the renal profibrotic actions of angiotensin II and endothelin. Overexpression of the human angiotensinogen and renin genes in rats induces renal sclerosis independently of changes in systemic hemodynamics. The same results are observed when the endothelin-1 gene is overexpressed in mice. Transgenic mice harboring the luciferase gene under the control of the collagen I-α2 chain promoter (procolα2[l]) and made hypertensive by induction of nitric oxide (NO) deficiency were used to study the renal profibrotic actions of vasoactive peptides. In this strain of mice, luciferase activity is an early index of renal fibrosis. Luciferase activity was increased in preglomerular arterioles and glomeruli when mice were deficient in NO. The pharmacological blockade of angiotensin II and endothelin prevented the development of renal sclerosis without modifying blood pressure. Moreover, when the endothelin receptor antagonist was administered after the development of renal fibrosis, preformed glomerulosclerosis partially regressed. Acute administration of vasoactive peptides and TGF-β in transgenic procolα2[l| mice showed that the angiotensin II activation of collagen I gene requires participation and/or cooperation of endothelin and TGF-β. Recent data suggest that the profibrotic actions of vasoactive peptides also need the activation of EGF receptor, ERK and rho kinase pathways in renal and vascular cells.