Protéases et antiprotéases dans la progression des lésions de l’insuffisance rénale chronique

Proteases and antiproteases in the progression of chronic renal disease: is the receptor of renin a new contributor?

INSERM U489, Hôpital Tenon, 4 rue de la Chine, 75020, Paris.

Résumé

Le rôle des protéases et des antiprotéases dans la progression de l’insuffisance rénale chronique a été bien documenté. La plupart des études ont concerné la plasmine et les activateurs du plasminogène de la famille des sérine-protéases, et les métalloprotéases matricielles. Récemment, l’attention s’est portée sur la rénine, une aspartyl-protéase. La rénine est une enzyme essentielle du système rénine angiotensine et le clivage de l’angiotensinogène en angiotensine I est l’étape limitante de la génération d’angiotensine II (Ang II), puissant peptide vaso-actif également impliqué dans les processus de fibrose rénale. Notre groupe vient de cloner un récepteur fonctionnel de la rénine. La fixation de la (pro)rénine est associée à deux événements majeurs : d’une part, l’augmentation de l’activité catalytique de la (pro)rénine pour son substrat l’angiotensinogène, d’autre part, l’activation des MAP kinases ERK1/2 (Extracellular Regulated Kinases) dont on connaît le rôle dans les processus de différenciation, d’hypertrophie et de prolifération cellulaires. L’analyse immunohistochimique de coupes de cœur et de rein humains normaux montre que le récepteur de la rénine est trouvé dans les artères coronaires et rénales, ainsi que dans les glomérules, associé aux cellules musculaires lisses vasculaires et aux cellules mésangiales glomérulaires. Dans les cellules musculaires lisses, la conversion de l’angiotensine I en Ang II serait plus efficace du fait de la proximité de l’enzyme de conversion membranaire et les effets biologiques seraient optimisés, l’Ang II étant générée au voisinage des ses récepteurs. L’analyse par Northern blot indique que l’ARN messager du récepteur est très abondamment exprimé dans le cœur, le cerveau et le placenta, et à un moindre degré dans le rein, le foie et le pancréas.

Abstract

The role of proteases and of antiproteases in the progression of renal disease is well established. Most studies have focused on the serine-proteases of the plasmin/plasminogen activator system and on matrix metalloproteases. Recently, renin, an aspartyl-pro-tease, has attracted much attention because of the role of angiotensin II in the progression of renal lesions and because of the discovery of a functional renin receptor. This receptor is a 45 kDa membrane-protein that binds specifically renin and prorenin. The binding of renin induces an increase of the catalytic efficiency of angiotensinogen conversion into angiotensin I by receptor-bound renin compared to renin in soluble phase, and a rapid phosphorylation of the receptor on serine and tyrosine residues associated with an activation of MAP kinases ERK1/2. Immunofluorescence and confocal analyses on normal human kidney and cardiac biopsies show that the receptor is localized within the mesangial area of glomeruli and in the sub-endothelium of kidney and coronary arteries, associated to smooth-muscle cells. In summary, this receptor exerts dual effects, mediating renin cellular response and increasing the efficiency of angiotensinogen cleavage by membrane-bound renin. These observations emphasizes the importance of angiotensin II generation at the cell surface and the cellular effects of renin add new dimensions (and complexity) to the classical dogma that angiotensin II is the only effector of the RAS.