Mutations des gènes du SRA et anomalies du développement rénal

Mutations in renin-angiotensin system genes and kidney developmental anomalies

¹ INSERM, U574, Hôpital Necker Enfants Malades, 75743 Paris, France et Université Paris Descartes, 15 rue de l'Ecole de Médecine, 75006 Paris, France
² Centre de Référence MARHEA, Hôpital Necker Enfants Malades, 75743 Paris, France
³ Département de Génétique Hôpital Necker-Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, France

Résumé

La dysgénésie tubulaire rénale (DTR) autosomique récessive est une anomalie sévère du développement rénal. Elle se manifeste par une anurie fœtale persistante responsable d'oligoamnios et, le plus souvent, de mort périnatale. Il s'y associe une hypotension réfractaire observée chez les nouveau-nés survivants et un retard d'ossification de la voûte crânienne. La néphropathie est caractérisée histologiquement par l'absence, ou la présence d'un nombre très réduit de tubes proximaux différenciés, associées constamment à une anomalie majeure de l'expression rénale de rénine. Nous avons récemment montré que cette néphropathie était liée à des mutations des gènes codant pour les différentes protéines du système rénine-angiotensine (SRA). L'étude de 46 familles confirme le rôle majeur des mutations des gènes du SRA à l'origine de la DTR récessive autosomique : des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites ont été identifiées dans 41 familles (F). Elles touchaient les gènes REN (9F), AGT (3F), AGTR1 (3F) ou ACE (26F). Le phénotype est le même quel que soit le gène muté. Les parents sont asymptomatiques. Cette étude souligne l'importance du SRA dans le développement du rein humain. L'identification du défaut moléculaire permet de proposer à la famille un conseil génétique précis et à leur demande un diagnostic prénatal précoce.

Abstract

Autosomal recessive renal tubular dysgenesis (RTD) is a clinical disorder observed in fetuses, characterized by absence or poor development of proximal tubules and early onset and persistent oligohydramnios leading to the Potter sequence, associated with skull ossification defect. The disease is uniformly severe resulting in low blood pressure and perinatal death in most cases or in chronic renal disease in the few surviving patients. Based on the phenotype and the finding of striking changes in renal renin expression (absent or massive), we hypothesized and demonstrated that genetic defects in the renin-angiotensin system (RAS) components are the underlying causes of the disease. At the present time, molecular screening has been performed in 46 families (F) and homozygous or compound heterozygous mutations have been detected in 41. They affect the genes encoding renin (9F), angiotensinogen (3F), AT1 receptor (3F) and angiotensin converting enzyme (26F). These findings highlight the importance of the RAS during human kidney development. Moreover, the identification of the disease based on precise histological and immunohistological analysis, and the research of the genetic defect, now allow genetic counseling and early prenatal diagnosis.