Nouvelle approche thérapeutique du cancer. Interruption des voies de signalisation dérégulées par inhibition des interactions inter-protéiques : exemple de la protéine Grb2 dans la signalisation induite par les protéines à activité tyrosine kinase

Design of new anti-tumor agents interrupting deregulated signaling pathways induced by tyrosine kinase proteins. Inhibition of protein-protein interaction involving Grb2

¹ U R Biomédicale des Saints Pères, Laboratoire de Pharmacochimie Moléculaire et Cellulaire, FRE 2718 CNRS, U 48 INSERM, 45, rue des Saints-Pères, 75270 Paris Cedex 06 ;
² Institut Curie, section de recherche, 20 rue d’Ulm, 75231, Paris Cedex 05.
³ E-mail : christiane.garbay@univ-paris5.fr

Résumé

Les voies de signalisation induites par les récepteurs des facteurs de croissance sont dérégulées dans la plupart des cancers et constituent des cibles pour la recherche de nouveaux agents pharmacologiques. L’obtention d’agents anti-tumoraux, inhibiteurs de leur activité tyrosine kinase, actifs en thérapeutique humaine, a conforté cette approche. Dans le but de concevoir des agents anti-tumoraux, capables d’interrompre les voies de signalisation induites par des protéines oncogéniques ou surexprimées, nous avons entrepris une nouvelle recherche par inhibition des interactions inter-protéiques impliquant ces protéines ou des protéines situées en aval dans la cascade de signalisation. La protéine choisie Grb2 est une protéine adaptatrice située en aval de HER2/ErbB2, surexprimée dans plusieurs cancers dont les cancers du sein non hormonaux-dépendants associés à un mauvais pronostic. L’approche consiste à concevoir des composés de très forte affinité pour la protéine Grb2, empêchant son interaction avec ses partenaires et servant ainsi d’interrupteur moléculaire. Des inhibiteurs peptidiques ont été conçus de façon rationnelle sur des bases structurales. Leur capacité à inhiber les interactions de Grb2 dans la voie de signalisation Ras dépendante, ainsi que leurs effets anti-prolifératifs et anti-tumoraux potentiels sont décrits.

Abstract

Cellular signaling pathways induced by growth-factor receptors are frequently deregulated in cancer. Anti-tumor agents that inhibit their enzymatic tyrosine kinase activity have been designed and are now used in human chemotherapy. We propose here an alternative way to interrupt over-expressed signaling by inhibiting protein-protein interactions that involve either the over-expressed proteins or proteins located downstream. The adaptor protein Grb2 over-expressed in connection with HER2/ErbB2/neu in Ras signaling pathway was chosen as a target. Peptides with very high affinity for Grb2 were rationally designed from structural data. Their capacity to interrupt the signaling pathway, their anti-proliferative activity as well as their potential anti-tumor properties are described.