Paludisme : de la génétique et de la biologie moléculaire au contrôle de la maladie

Malaria: from genetic and molecular biology to disease control

Interactions Cellulaires Parasite-Hôte, Faculté de Médecine, Université Joseph Fourier, Grenoble. E-mail : PAmbroise-Thomas@chu-grenoble.fr

Résumé

Le décryptage des génomes de Plasmodium falciparum et de son principal vecteur, Anopheles gambiae, constitue une avancée scientifique considérable. Il pourra en résulter des progrès pour la lutte contre le paludisme. Sur le plan thérapeutique, de nouvelles cibles ont été identifiées, particulièrement au niveau de l’apicoplaste ou de l’équipement protéasique de Plasmodium falciparum. En matière de vaccin, les gènes responsables du phénomène d’échappement immunologique ont été identifiées, de même que de nouvelles cibles vaccinales. La production, par génie génétique, de protéines plasmodiales vaccinantes a été réalisée par transfection d’un protozoaire facilement multiplié au laboratoire. Enfin, les perspectives de vaccins à ADN se précisent, avec la possibilité de réaliser une immunisation simultanée contre les différents stades évolutifs du parasite, et la possibilité d’augmenter considérablement la réponse immune, en associant un gène codant pour certaines cytokines. Enfin, chez l’anophèle vecteur, on a identifié de nombreux gènes codant pour des substances indispensables à la vie de l’insecte, conditionnant la prise du repas de sang ou pouvant inhiber la multiplication sexuée des Plasmodium. L’utilisation d’anophèles génétiquement modifiés pour ne plus avoir d’activité vectorielle est envisageable mais se heurte encore à diverses difficultés. Dans les différents domaines considérés, il sera impossible d’exploiter toutes les voies nouvelles et une sélection très stricte s’impose. En outre, plusieurs années seront indispensables pour les diverses phases du développement industriel, préclinique et clinique, avant que nous puissions disposer ainsi de nouveaux antipaludiques, de vaccins ou d’autres moyens préventifs.

Abstract

The knowledge of the genomic structure of Plasmodium falciparum and of its main vector, Anopheles gam- biae, may offer new perspectives for malaria therapy, vaccines or control of mosquito-borne transmission. New targets for future antimalarial drugs were identified, mainly apicoplast (a vestige of a vegetal structure incorporated by the parasite) and several enzymes, particularly proteases. The practical difficulty is now to select a few number of these “promising molecules”, probably no more than 3 or 4, for a preclinical and clinical pharmaceutical development. Indeed, several other antimalarial drugs are already under development, and the industrial possibilities for developing new drugs are evidently limited. Many new vaccination targets and antigenic proteins were also identified. According to scientific and industrial limitations, a complete evaluation of these antigens is absolutely necessary to select a few of them for clinical development. For anti malarial vaccinations, DNA vaccines may offer the most interesting perspectives, with the possibility of simultaneous immunisation against different Plasmodium stages and of an adjuvant effect by adding a gene encoding certain cytokines. In Anopheles gambiae genome, several genes encoding key-proteins (particularly odorant receptors necessary for blood feeding) were identified, as other genes encoding for proteins limiting the sexual development of Plasmodium inside its vector. From a theoretical viewpoint, genetically modified non biting or non transmitting mosquitoes offer new perspectives for the control of malaria transmission, but until now, the preliminary practical attempts gave rather poor results. On the whole, the genomic and proteomic of Plasmodium falciparum and Anopheles gambiae yielded exciting scientific results, but it is still too early and very speculative to imagine their practical applications for the control of malaria.