Les récepteurs de la vasopressine : structure fonctionnelle et transduction signalétique dans les cellules cibles

Vasopressin receptors: structure/function relationships and signal transduction in target cells

Département d'Endocrinologie, Métabolisme et Cancer, Institut Cochin, INSERM U567, UMR 8104, CNRS, Université Paris V, Faculté de Médecine Cochin, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris

Auteur de correspondance : clauser@cochin.inserm.fr

Reçu : 15 Novembre 2005

Résumé

La vasopressine, hormone hypothalamique exerce ses effets par l'intermédiaire de trois récepteurs couplés aux protéines G. Les récepteurs V1a et V1b, associés à une protéine Gq et la phospholipase C, sont respectivement responsables des effets vasoconstricteur et régulateur de l'axe corticotrope. Le récepteur V2, couplé à une protéine Gs et l'adenylyl cyclase, est responsable de la réabsorption de l'eau au niveau du tube collecteur rénal. Des mutations de ce dernier récepteur se sont avérées impliquées dans le diabète insipide et le défaut moléculaire le plus fréquent est un blocage du récepteur muté dans le réticulum endoplasmique (RE). Avec le récepteur V1b comme modèle, nous avons montré qu'une séquence C-terminale proximale était essentielle pour l'adressage membranaire du récepteur. Un mutant de ce domaine s'accumule dans le RE et est dégradé. Le SSR 149415, antagoniste non peptidique du V1bR, perméant aux membranes biologiques, est cependant capable de rétablir le phénotype normal de ce mutant et agit donc comme un chaperon pharmacologique.

Abstract

Vasopressin, a hypothalamic hormone, acts on its target tissues via three different G protein coupled receptors. The vasopressin V1a and V1b receptors, associated to Gq protein and phospholipase C, are responsible for vasoconstriction and regulation of the corticotroph axis respectively. The V2 vasopressin receptor is coupled to Gs protein and adenylyl cyclase and is responsible for water reabsorption in the renal collecting duct. Mutations of the V2 receptor are involved in diabetes insipidus and most of these mutations result in an endoplasmic reticulum (ER) retention of the mutated receptor. With the V1b receptor model, we have identified a proximal sequence of the C-terminal segment, which is crucial for ER export. Mutations in this short domain result in ER accumulation and degradation of the receptor. SSR 149415, a nonpeptide antagonist of V1bR, which is permeable to cell membrane, is able to rescue the mutant phenotype and acts as a pharmacological chaperone.