Le récepteur MT₃ : où en sommes-nous ?

Melatonin binding site MT₃ is QR2: state of the art

Pharmacologie Moléculaire et cellulaire, Institut de Recherches Servier, 125, chemin de Ronde, 78290 Croissy-sur-Seine.

Auteur de correspondance : jean.boutin@fr.netgrs.com

Reçu : 29 Janvier 2007

Résumé

La mélatonine est une neurohormone synthétisée par la glande pinéale la nuit. On prête à cette hormone de multiples fonctions dans de très nombreux systèmes patho-physiologiques, en particulier, des propriétés anti-oxydantes à des concentrations pharmacologiques (1 M et au-delà). La mélatonine agirait au travers de ses interactions avec 3 cibles moléculaires clairement identifiées : 2 récepteurs à 7 domaines transmembranaires (MT₁ et MT₂) et un site de fixation atypique (MT₃). Celui-ci a été purifié dans notre laboratoire et est identique à une enzyme appelée quinone réductase 2 (QR2, E.C. 1.10.99.2). Cette enzyme possède plusieurs propriétés inhabituelles. En particulier, elle ne reconnaît pas comme co-substrat les dérivés nicotinamides classiques (NADH et NADPH) mais plutôt des dérivés rares, en particulier la N-ribosylnicotinamide. Parmi ses autres caractéristiques deux sont de premières importances : 1) les souris KO pour QR2 (QR2^-/-) construites dans le laboratoire du Dr Jaiswal à Houston (Texas) ainsi que les cellules dérivées de ces souris KO montrent une résistance accrue à la toxicité induite par la ménadione (la ménadione est le principal substrat connu de QR2), suggérant fortement que QR2 a un rôle d'activation toxique de cette quinone et non un rôle de détoxification, comme pressenti par des travaux antérieurs, et essentiellement basé sur sa ressemblance avec QR1, la très décrite enzyme de détoxification des quinones ; 2) le resveratrol, une molécule anti-oxydante dont les caractéristiques ne sont pas sans rappeler celles de la mélatonine, inhibe avec une affinité de l'ordre de 30 nM la QR2. La présentation résumera l'état des connaissances sur QR2 et sa relation avec la mélatonine et particulièrement fera état de quelques hypothèses de travail tentant à démontrer que les propriétés anti-oxydantes de la mélatonine pourraient être essentiellement dues à son interaction avec QR2.

Abstract

Melatonin is a neurohormone primarily synthesized in the pineal gland at night. It has numerous functions in various pathophysiological situations, including anti-oxidant properties at pharmacological concentrations (1 M and above). It is believed that melatonin acts through three main targets: two 7TM receptors (MT₁ and MT₂) and one atypical binding site called MT₃. This last binding site has been purified in our laboratory and is designated as quinone reductase 2 (QR2, E.C. 1.10.99.2). This enzyme has several individualistic features. It does not recognize standard nicotinamide derivatives as co-substrates, but rather, it recognizes rare ones such as N-ribosylnicotinamide. Among other features of this enzyme, two are of major importance: 1) experiments from Dr Jaiswal (Houston, Texas) laboratory with QR2^-/- mice and with cells derived from them demonstrated that this enzyme is implicated in the toxicological activation of menadione, and thus, may have an activation rather than a detoxification role, as formerly believed, and 2) the polyphenol resveratrol, a molecule with anti-oxidant properties, is a potent inhibitor of QR2 ( 30 nM). This talk will briefly summarize these findings, and will present our working hypotheses, molecular tools and findings on several aspects of the possible relationship between QR2 and melatonin, in particular those suggesting a mechanism for the antioxidant activity of melatonin.