Hormones thyroïdiennes et phénotype musculaire : proposition d'implication de nouvelles voies de régulation

Thyroid hormones and muscle phenotype: involvement of new signaling pathways

¹ Département des facteurs humains, centre de recherche du service de santé des armées, BP 87, 38702 La Tronche Cedex, France
² Inserm U769, Université Paris-Sud, 92296 Châtenay-Malabry, France

Reçu : 24 Décembre 2007

Résumé

Les hormones thyroïdiennes (HT) sont connues pour contrôler le développement, la croissance, ainsi que la détermination du phénotype musculaire chez l'adulte. Les HT agissent par des récepteurs nucléaires, et elles exercent ainsi soit un contrôle positif, soit un contrôle négatif sur des gènes cibles qui codent des protéines contractiles ou métaboliques. L'activité contractile est aussi une cause importante de modulation du phénotype musculaire; de nombreuses voies de signalisation intracellulaire sont impliquées dans la transduction des signaux liés à l'activité contractile, dont la voie de la calcineurine-NFAT. L'activité calcineurine est contrôlée négativement par une protéine MCIP-1 (modulatory calcineurin-interacting protein-1). Nous rapportons ici les résultats d'une expérimentation visant à tester les effets spécifiques et combinés de l'inhibition pharmacologique de la calcineurine (par l'administration de cyclosporine-A, CsA) et de la suppression des HT. Les effets attendus du traitement par la CsA ne sont observés que si les HT sont présentes. L'hypothyroïdie supprime les effets propres de la CsA. De plus, l'absence d'HT diminue de manière importante l'expression des protéines MCIP-1 et MCIP-2, inhibiteurs endogènes de la calcineurine ce qui laisse à penser que les HT pourraient interagir avec la voie de signalisation de la calcineurine/NFAT.

Abstract

Thyroid hormones (TH) are known to control development, body and muscle growth, as well as to determine muscle phenotype in the adult. TH affect muscle properties through nuclear receptors; they act either by a positive or a negative control on target genes that encode proteins accounting for contractile or metabolic phenotypes. Contractile activity and muscle load also affect muscle phenotype; several intracellular signaling pathways are involved in the transduction of signals related to contractile activity, including the calcineurin/NFAT pathway. Calcineurin activity is negatively controlled by MCIP-1 protein (modulatory calcineurin-interacting protein-1). We recently performed an experiment aimed at examining the specific and combined effects of the pharmacological calcineurin inhibition (using cyclosporin-A CsA administration) and thyroid hormone deficiency. The expected effects of CsA administration were only observed if TH were available, while thyroid deficiency totally blunted the muscle responses to calcineurin inhibition. In conditions of thyroid hormone deficiency, there was no response to the pharmacological inhibition of calcineurin, usually known to induce a slow-to-fast IIA transition associated with an enhancement of mitochondrial biogenesis in normothyroid rats. Moreover, thyroid deficiency markedly decreased the expression of MCIP-1 and MCIP-2 mRNA and proteins, two endogenous calcineurin inhibitors; such results clearly suggest that thyroid hormone and calcineurin pathways are interconnected.