Les récepteurs mitochondriaux de la triiodothyronine : import et mécanismes d'action

Triiodothyronine mitochondrial receptors: import and molecular mechanisms

UMR 866 Différenciation cellulaire et croissance, INRA, Université Montpellier 2, Université Montpellier 1, INRA-Supagro, 2 place Pierre Viala, 34060 Montpellier Cedex 1, France

Reçu : 20 Mars 2007

Résumé

Les hormones thyroïdiennes exercent un très grand nombre d'actions physiologiques recouvrant les processus du développement et du métabolisme. La recherche des récepteurs à l'origine de ce large spectre d'influences a conduit à la caractérisation des récepteurs nucléaires de la triiodothyronine (T3) codés par deux gènes c-erbA (TR et c-erbA (TR. Plus récemment, deux formes tronquées de la partie N-terminale du récepteur nucléaire de la T3 TR1, de masse moléculaire 43 et 28 kDa, ont été identifiées dans la mitochondrie. Elles sont synthétisées à partir de l'utilisation de sites d'initiation internes de la traduction présents sur le messager c-erbA1, puis importées dans la mitochondrie selon un processus atypique par rapport aux connaissances actuelles. Deux séquences d'import mitochondrial ont été identifiées dans la partie C-terminale de ces récepteurs ; de plus, leur extrémité N-terminale, dépourvue de charges négatives, joue un rôle permissif dans l'adressage mitochondrial. Alors que la fonction de la p28 reste inconnue, la p43 est un facteur de transcription T3-dépendant du génome mitochondrial qui agit notamment en hétérodimère avec deux autres formes tronquées de récepteurs nucléaires : mtPPAR et mtRXR. L'activation de la p43 par la T3 induit une stimulation de la synthèse protéique mitochondriale, de l'activité de la chaîne respiratoire et de la mitochondriogenèse. Via la signalisation mitochondrie/noyau, cette voie d'action contrôle l'expression de gènes nucléaires impliqués dans la régulation de la prolifération et de la différenciation. En particulier, la surexpression de p43 stimule la différenciation des myoblastes et l'expression de myosine lente en inhibant l'expression de cMyc et en augmentant celles de calcineurine et myogénine. La comparaison des influences respectives des voies d'action nucléaire et mitochondriale de la T3 fait apparaître, selon les effets considérés, une complémentarité (différenciation des myoblastes, mitochondriogenèse), une additivité (différenciation des myoblastes) ou des actions opposées (expression des myosines), induisant ainsi une finesse particulière de la régulation des effets physiologiques de l'hormone.

Abstract

Thyroid hormone exerts a diversity of physiological influences over developmental and metabolic processes. Searching for receptors able to mediate this extended regulation led to the identification of triiodothyronine (T3) nuclear receptors encoded by two different genes, c-erbA (TRα) and c-erbAβ (TRβ). More recently, two N-terminally truncated forms of the triiodothyronine nuclear receptor TR1, with molecular weights of 43 and 28 kDa, have been discovered in mitochondria. Synthesized through the use of internal initiation sites of translation occurring in the TRα1 transcript, they are addressed into mitochondria according to an atypical process. Two mitochondrial import sequences have been characterized in the C-terminal part of these proteins; in addition, their N-terminal part, devoid of negative charges, plays a permissive role in this import. Whereas the function of p28 remains unknown, p43 is a T3-dependent transcription factor of the mitochondrial genome, acting through dimeric complexes involving at least two other truncated forms of nuclear receptors, mtRXR and mtPPAR. P43 activation by T3 stimulates mitochondrial protein synthesis, respiratory chain activity and mitochondriogenesis. Through the mitochondrial/nuclear crosstalk, this direct T3 mitochondrial pathway influences the expression of nuclear genes involved in the regulation of cell proliferation and differentiation. In particular, in myoblasts, p43 overexpression stimulates terminal differentiation and induces a preferential expression of slow myosin, by down-regulating c-Myc expression and up-regulating calcineurin and myogenin expression. Comparison of the respective influences of the nuclear and mitochondrial T3 pathways demonstrates either both additivity (myoblast differentiation), complementarity (mitochondriogenesis, myoblast differentiation) or opposite influences (myosin expression), thus indicating that these two pathways introduce a fine-tuning of the hormone influence.